Właściwości farmakodynamiczne pregabaliny

Pregabalina, substancja czynna produktu leczniczego Pragiola, należy do grupy farmakoterapeutycznej określanej jako leki przeciwbólowe, inne leki przeciwbólowe i przeciwgorączkowe (kod ATC: N02BF02). Strukturalnie pregabalina jest pochodną kwasu gamma-aminomasłowego (GABA), dokładnie kwasem (S)-3-(aminometylo)-5-metyloheksanowym. Mechanizm działania pregabaliny polega na swoistym wiązaniu się z pomocniczą podjednostką (białkiem α2-δ) kanałów wapniowych otwieranych poprzez zmianę napięcia błonowego w ośrodkowym układzie nerwowym.¹

Skuteczność kliniczna w bólu neuropatycznym

Badania kliniczne wykazały skuteczność pregabaliny w różnych modelach bólu neuropatycznego, w tym w neuropatii cukrzycowej, neuralgii po przebytym półpaścu oraz w bólu związanym z urazem rdzenia kręgowego. Warto zaznaczyć, że nie przeprowadzono badań dla innych modeli bólu neuropatycznego.²

Ocena skuteczności pregabaliny została przeprowadzona w 10 kontrolowanych badaniach klinicznych, z zastosowaniem różnych schematów dawkowania: do 13 tygodni przy dawkowaniu dwa razy na dobę (BID) oraz do 8 tygodni przy dawkowaniu trzy razy na dobę (TID). Analizy wyników tych badań wykazały, że oba schematy dawkowania charakteryzowały się porównywalnym profilem bezpieczeństwa i skuteczności terapeutycznej.³

Istotnym aspektem działania pregabaliny jest szybkość efektu przeciwbólowego. W badaniach klinicznych trwających do 12 tygodni, zarówno w bólu neuropatycznym pochodzenia obwodowego, jak i ośrodkowego, zmniejszenie nasilenia bólu obserwowano już w ciągu pierwszego tygodnia stosowania leku. Ponadto, efekt ten utrzymywał się przez cały okres badania.⁴

Kontrolowane badania kliniczne w obwodowym bólu neuropatycznym dostarczyły znaczących danych dotyczących skuteczności pregabaliny. U 35% pacjentów leczonych pregabaliną odnotowano poprawę o 50% w wynikach skali bólu, w porównaniu do 18% pacjentów otrzymujących placebo. Dokładniejsza analiza wykazała, że wśród pacjentów nieodczuwających senności, podobną poprawę obserwowano u 33% leczonych pregabaliną i 18% otrzymujących placebo. Natomiast wśród pacjentów doświadczających senności, poprawę obserwowano u 48% leczonych pregabaliną w porównaniu do 16% w grupie placebo.⁵

W przypadku ośrodkowego bólu neuropatycznego, kontrolowane badanie kliniczne również wykazało przewagę pregabaliny nad placebo. U 22% pacjentów leczonych pregabaliną stwierdzono poprawę w punktowej ocenie nasilenia bólu o 50%, podczas gdy w grupie placebo taki wynik osiągnęło jedynie 7% pacjentów.⁶

Skuteczność w padaczce u pacjentów dorosłych

Terapia skojarzona

Skuteczność pregabaliny w terapii skojarzonej padaczki była oceniana w 3 kontrolowanych badaniach klinicznych z 12-tygodniowym okresem obserwacji. Podobnie jak w przypadku badań dotyczących bólu neuropatycznego, schematy dawkowania BID (dwa razy na dobę) i TID (trzy razy na dobę) charakteryzowały się porównywalnym profilem bezpieczeństwa i skuteczności. Warto podkreślić, że korzystny efekt terapeutyczny w postaci zmniejszenia częstości napadów padaczkowych obserwowano już przed końcem pierwszego tygodnia leczenia.⁷

Monoterapia (pacjenci nowo zdiagnozowani)

Pregabalina była również oceniana w 56-tygodniowym kontrolowanym badaniu klinicznym w monoterapii, z zastosowaniem schematu dawkowania BID. W badaniu tym nie wykazano równoważności pregabaliny względem lamotryginy w odniesieniu do kluczowego punktu końcowego, zdefiniowanego jako 6-miesięczny okres wolny od napadów drgawek. Niemniej jednak, oba leki – pregabalina i lamotrygina – charakteryzowały się podobnym profilem bezpieczeństwa i były dobrze tolerowane przez pacjentów.⁸

Stosowanie u dzieci i młodzieży

Ocena skuteczności i bezpieczeństwa pregabaliny w terapii skojarzonej padaczki u dzieci poniżej 12 lat i młodzieży nie została ostatecznie określona. Przeprowadzono jednak szereg badań w populacji pediatrycznej, które dostarczyły cennych informacji w tym zakresie:⁹

W badaniu farmakokinetyki i tolerancji, obejmującym pacjentów pediatrycznych z napadami padaczkowymi częściowymi w wieku od 3 miesięcy do 16 lat (n=65), zaobserwowano działania niepożądane podobne do występujących u dorosłych.¹⁰

Przeprowadzono także bardziej rozbudowane badania kliniczne w populacji pediatrycznej, w tym:¹¹

• 12-tygodniowe badanie kontrolowane placebo z udziałem 295 pacjentów pediatrycznych w wieku od 4 do 16 lat
• 14-dniowe badanie kontrolowane placebo z udziałem 175 pacjentów pediatrycznych w wieku od 1 miesiąca do poniżej 4 lat
• dwa trwające 1 rok otwarte badania oceniające bezpieczeństwo u dzieci i młodzieży z padaczką (odpowiednio 54 i 431 uczestników) w wieku od 3 miesięcy do 16 lat

Wyniki tych badań wykazały częstsze występowanie niektórych działań niepożądanych u dzieci, m.in. gorączki i zakażeń górnych dróg oddechowych, w porównaniu do badań prowadzonych u dorosłych pacjentów z padaczką.¹²

W 12-tygodniowym badaniu kontrolowanym placebo, pacjenci pediatryczni (w wieku od 4 do 16 lat) zostali przydzieleni do trzech grup terapeutycznych:¹³

• pregabalina w dawce 2,5 mg/kg mc./dobę (maksymalnie 150 mg/dobę)
• pregabalina w dawce 10 mg/kg mc./dobę (maksymalnie 600 mg/dobę)
• placebo

Odsetek pacjentów, u których odnotowano co najmniej 50% zmniejszenie liczby napadów częściowych w porównaniu do wartości wyjściowych, wynosił:¹⁴

• 40,6% w grupie otrzymującej pregabalinę w dawce 10 mg/kg mc./dobę (p = 0,0068 vs. placebo)
• 29,1% w grupie otrzymującej pregabalinę w dawce 2,5 mg/kg mc./dobę (p = 0,2600 vs. placebo)
• 22,6% w grupie otrzymującej placebo

W 14-dniowym badaniu kontrolowanym placebo u młodszych dzieci (od 1 miesiąca do poniżej 4 lat), pacjentów przydzielono do następujących grup:¹⁵

• pregabalina w dawce 7 mg/kg mc./dobę
• pregabalina w dawce 14 mg/kg mc./dobę
• placebo

Mediana całodobowej częstości napadów przed rozpoczęciem leczenia i podczas wizyty końcowej wynosiła odpowiednio:¹⁶

Stosowanie pregabaliny w dawce 14 mg/kg mc./dobę znacząco zmniejszało logarytmicznie przekształconą częstość napadów częściowych w porównaniu z placebo (p = 0,0223), podczas gdy w grupie otrzymującej pregabalinę w dawce 7 mg/kg mc./dobę nie stwierdzono istotnej poprawy w porównaniu z grupą placebo.¹⁷

Dodatkowo przeprowadzono 12-tygodniowe badanie kliniczne kontrolowane placebo z udziałem pacjentów z pierwotnie uogólnionymi napadami toniczno-klonicznymi (PGTC). W badaniu tym wzięło udział 219 pacjentów w wieku od 5 do 65 lat (w tym 66 pacjentów w wieku od 5 do 16 lat). Pacjenci zostali przydzieleni do następujących grup otrzymujących pregabalinę jako terapię wspomagającą:¹⁸

• pregabalina w dawce 5 mg/kg mc./dobę (maksymalnie 300 mg/dobę)
• pregabalina w dawce 10 mg/kg mc./dobę (maksymalnie 600 mg/dobę)
• placebo

Odsetek pacjentów, u których częstość napadów PGTC zmniejszyła się o co najmniej 50%, wynosił:¹⁹

• 41,3% w grupie leczonej pregabaliną w dawce 5 mg/kg mc./dobę
• 38,9% w grupie leczonej pregabaliną w dawce 10 mg/kg mc./dobę
• 41,7% w grupie otrzymującej placebo

Zaburzenia lękowe uogólnione

Skuteczność pregabaliny w leczeniu zaburzeń lękowych uogólnionych (GAD) była oceniana w kilku badaniach klinicznych:²⁰

• 6 kontrolowanych badaniach trwających 4-6 tygodni
• 8-tygodniowym badaniu z udziałem pacjentów w podeszłym wieku
• długookresowym badaniu dotyczącym zapobiegania nawrotom objawów zaburzenia, z 6-miesięczną fazą prowadzoną metodą podwójnie ślepej próby

Zmniejszenie nasilenia objawów GAD, określane za pomocą skali oceny lęku Hamiltona (HAM-A), zaobserwowano już w pierwszym tygodniu leczenia.²¹

W kontrolowanych badaniach klinicznych trwających 4-8 tygodni, poprawę o co najmniej 50% całkowitej punktacji w skali HAM-A (od momentu rozpoczęcia badania do punktu końcowego) obserwowano u 52% pacjentów leczonych pregabaliną i u 38% pacjentów otrzymujących placebo.²²

Wpływ na widzenie

W kontrolowanych badaniach klinicznych niewyraźne widzenie stwierdzono u większego odsetka pacjentów leczonych pregabaliną niż u pacjentów otrzymujących placebo. Warto podkreślić, że objaw ten ustępował w większości przypadków w miarę kontynuacji leczenia.²³

W ramach kontrolowanych badań klinicznych przeprowadzono kompleksowe badania okulistyczne u ponad 3600 pacjentów. Badania te obejmowały:²⁴

• badania ostrości widzenia
• formalne badania pola widzenia
• badania dna oka po rozszerzeniu źrenicy

Wyniki tych badań wykazały następujące zmiany:²⁵

• zmniejszenie ostrości widzenia u 6,5% pacjentów leczonych pregabaliną i u 4,8% pacjentów otrzymujących placebo
• zmiany pola widzenia u 12,4% pacjentów leczonych pregabaliną i u 11,7% pacjentów otrzymujących placebo
• zmiany w badaniach dna oka u 1,7% pacjentów leczonych pregabaliną i u 2,1% pacjentów otrzymujących placebo