Właściwości farmakodynamiczne leku telmisartan

Telmisartan należy do grupy farmakoterapeutycznej antagonistów angiotensyny II (standard), oznaczonej kodem ATC: C09CA07. Substancja ta charakteryzuje się specyficznym mechanizmem działania oraz określonym profilem farmakodynamicznym, które wpływają na jej skuteczność w leczeniu nadciśnienia tętniczego oraz prewencji chorób sercowo-naczyniowych.¹

Mechanizm działania

Telmisartan działa jako wybiórczy antagonista receptora angiotensyny II typu AT1, skuteczny po podaniu doustnym. Charakteryzuje się wysokim powinowactwem do receptora AT1, co umożliwia mu wypieranie angiotensyny II z miejsc wiązania z tym podtypem receptora. Jest to istotne, ponieważ receptor AT1 odpowiada za poznany mechanizm działania angiotensyny II w organizmie.²

Selektywność działania telmisartanu przejawia się brakiem jakiegokolwiek, nawet częściowego, działania agonistycznego w stosunku do receptora AT1. Połączenie telmisartanu z receptorem AT1 charakteryzuje się długotrwałym efektem. Co istotne, telmisartan nie wykazuje powinowactwa do innych receptorów, w tym do receptora AT2 oraz innych, mniej poznanych podtypów receptora AT. Funkcja tych receptorów nie jest w pełni poznana, podobnie jak skutki ich nadmiernego pobudzenia przez angiotensynę II, której stężenie zwiększa się podczas terapii telmisartanem.³

W wyniku działania telmisartanu dochodzi do zmniejszenia stężenia aldosteronu w organizmie. Lek nie hamuje aktywności reninowej osocza ani nie blokuje kanałów jonowych. Ponadto telmisartan nie hamuje aktywności konwertazy angiotensyny (kininazy II) – enzymu odpowiedzialnego za rozkład bradykininy. Dzięki temu nie należy spodziewać się nasilenia działań niepożądanych związanych z działaniem bradykininy podczas terapii tym lekiem.⁴

Badania kliniczne wykazały, że dawka 80 mg telmisartanu u ludzi prawie całkowicie hamuje zwiększenie ciśnienia tętniczego wywołane przez angiotensynę II. To hamujące działanie utrzymuje się przez 24 godziny i można je stwierdzić jeszcze po 48 godzinach od podania leku, co świadczy o długotrwałym efekcie farmakodynamicznym.⁵

Skuteczność kliniczna – leczenie nadciśnienia tętniczego

Po podaniu pierwszej dawki telmisartanu działanie hipotensyjne rozwija się stopniowo w ciągu 3 godzin. Maksymalny efekt terapeutyczny w zakresie obniżenia ciśnienia krwi jest osiągany zwykle po upływie 4 do 8 tygodni od rozpoczęcia leczenia i utrzymuje się przez cały okres terapii.⁶

Ambulatoryjne pomiary ciśnienia tętniczego potwierdziły, że działanie hipotensyjne telmisartanu utrzymuje się na stałym poziomie przez całą dobę, włączając w to ostatnie 4 godziny przed przyjęciem kolejnej dawki produktu. Potwierdza to wysoki stosunek wartości minimalnego do maksymalnego obniżenia ciśnienia tętniczego w ciągu doby, który w badaniach kontrolowanych placebo stale przekraczał 80%, zarówno po podaniu dawki 40 mg, jak i 80 mg.⁷

W przypadku ciśnienia skurczowego zaobserwowano wyraźną zależność czasu powrotu do wartości prawidłowych od zastosowanej dawki leku. Natomiast dane dotyczące ciśnienia rozkurczowego są w tym aspekcie niespójne.⁸

Telmisartan podany pacjentom z nadciśnieniem tętniczym skutecznie obniża zarówno ciśnienie rozkurczowe, jak i skurczowe krwi, nie wpływając przy tym na częstość akcji serca. Udział mechanizmów diuretycznych (działanie moczopędne i zwiększające wydalanie sodu z moczem) w działaniu hipotensyjnym telmisartanu nie został jednoznacznie określony.⁹

Skuteczność hipotensyjna telmisartanu jest porównywalna z innymi produktami leczniczymi stosowanymi w terapii nadciśnienia tętniczego, co zostało potwierdzone w badaniach klinicznych porównujących telmisartan z amlodypiną, atenololem, enalaprylem, hydrochlorotiazydem i lizynoprylem.¹⁰

Co istotne, w przypadku nagłego przerwania leczenia telmisartanem, ciśnienie tętnicze powraca stopniowo, w ciągu kilku dni, do wartości sprzed rozpoczęcia leczenia, bez występowania zjawiska odbicia, które może być obserwowane przy nagłym odstawieniu innych leków przeciwnadciśnieniowych.¹¹

Badania kliniczne bezpośrednio porównujące różne metody leczenia przeciwnadciśnieniowego wykazały, że częstość występowania suchego kaszlu u pacjentów leczonych telmisartanem była znacząco mniejsza niż u pacjentów otrzymujących inhibitory konwertazy angiotensyny.¹²

Skuteczność kliniczna – zapobieganie chorobom sercowo-naczyniowym

Badanie ONTARGET (ONgoing Telmisartan Alone and in Combination with Ramipril Global Endpoint Trial) porównało wpływ telmisartanu, ramiprylu oraz leczenia skojarzonego tymi dwoma lekami na częstość występowania zdarzeń sercowo-naczyniowych. Badanie obejmowało 25 620 pacjentów w wieku 55 lat i starszych z chorobą niedokrwienną serca, udarem mózgu, przemijającym napadem niedokrwiennym, chorobą tętnic obwodowych lub cukrzycą typu 2 z powikłaniami narządowymi (np. retinopatią, przerostem lewej komory mięśnia sercowego, makro- lub mikroalbuminurią) w wywiadzie. Grupę tę charakteryzuje podwyższone ryzyko wystąpienia chorób sercowo-naczyniowych.¹³

Pacjenci zostali losowo przydzieleni do trzech grup terapeutycznych: telmisartan 80 mg (n=8 542), ramipryl 10 mg (n=8 576) lub terapia skojarzona telmisartanem 80 mg z ramiprylem 10 mg (n=8 502). Średni okres obserwacji wynosił 4,5 roku.¹⁴

Badanie wykazało, że telmisartan cechuje się podobną skutecznością do ramiprylu w zmniejszaniu częstości występowania pierwszorzędowego złożonego punktu końcowego, który obejmował: zgon z przyczyn sercowo-naczyniowych, zawał serca niezakończony zgonem, udar mózgu niezakończony zgonem lub hospitalizację z powodu zastoinowej niewydolności serca. Częstość występowania tego punktu końcowego wynosiła 16,7% w grupie telmisartanu i 16,5% w grupie ramiprylu, przy współczynniku ryzyka dla telmisartanu względem ramiprylu równym 1,01 (97,5% CI 0,93-1,10, p (nie mniejszy niż) = 0,0019 z marginesem 1,13). Wskaźnik śmiertelności ogólnej był porównywalny i wynosił odpowiednio 11,6% w grupie telmisartanu i 11,8% w grupie ramiprylu.¹⁵

Podobnie skuteczność telmisartanu i ramiprylu obserwowano w odniesieniu do drugorzędowego punktu końcowego, składającego się ze zgonu z przyczyn sercowo-naczyniowych, zawału serca niezakończonego zgonem oraz udaru mózgu niezakończonego zgonem – współczynnik ryzyka wyniósł 0,99 (97,5% CI 0,90-1,08, p (nie mniejszy niż) = 0,0004). Punkt ten stanowił pierwszorzędowy punkt końcowy w referencyjnym badaniu HOPE (The Heart Outcomes Prevention Evaluation Study), które porównywało ramipryl z placebo.¹⁶

Badanie TRANSCEND

W badaniu TRANSCEND pacjenci nietolerujący inhibitorów ACE zostali losowo przydzieleni według tych samych kryteriów co w badaniu ONTARGET do grupy stosującej telmisartan 80 mg (n=2 954) lub placebo (n=2 972), oba dodane do standardowego leczenia. Średni okres obserwacji wynosił 4 lata i 8 miesięcy.¹⁷

W tym badaniu nie wykazano istotnych statystycznie różnic w częstości występowania pierwszorzędowego złożonego punktu końcowego (zgon z przyczyn sercowo-naczyniowych, zawał serca niezakończony zgonem, udar mózgu niezakończony zgonem lub hospitalizacja z powodu zastoinowej niewydolności serca) między grupami – 15,7% w grupie telmisartanu i 17,0% w grupie placebo, przy współczynniku ryzyka 0,92 (95% CI 0,81-1,05, p = 0,22).¹⁸

Jednakże wykazano korzyści ze stosowania telmisartanu w porównaniu z placebo w odniesieniu do wcześniej ustalonego drugorzędowego złożonego punktu końcowego, obejmującego zgon z przyczyn sercowo-naczyniowych, zawał serca niezakończony zgonem oraz udar mózgu niezakończony zgonem – współczynnik ryzyka wyniósł 0,87 (95% CI 0,76-1,00, p=0,048). Nie wykazano natomiast korzystnego wpływu leczenia telmisartanem na częstość występowania śmiertelności z przyczyn sercowo-naczyniowych (współczynnik ryzyka 1,03, 95% CI 0,85-1,24).¹⁹

Profil bezpieczeństwa w badaniach klinicznych

W badaniach klinicznych zaobserwowano, że kaszel i obrzęk naczynioruchowy występowały rzadziej u pacjentów leczonych telmisartanem w porównaniu z pacjentami otrzymującymi ramipryl. Z kolei niedociśnienie tętnicze było zgłaszane częściej w grupie telmisartanu.²⁰

Badania wykazały, że jednoczesne stosowanie telmisartanu z ramiprylem nie przynosi dodatkowych korzyści w porównaniu do monoterapii którymkolwiek z tych leków. Co więcej, śmiertelność z przyczyn sercowo-naczyniowych oraz śmiertelność ogólna były znacząco wyższe przy zastosowaniu leczenia skojarzonego. Ponadto w grupie otrzymującej terapię skojarzoną zaobserwowano istotnie częstsze występowanie hiperkaliemii, niewydolności nerek, niedociśnienia tętniczego i omdleń. W związku z tym nie zaleca się jednoczesnego stosowania telmisartanu i ramiprylu w tej grupie pacjentów.²¹

Bezpieczeństwo i ryzyko posocznicy

W badaniu PRoFESS (Prevention Regimen For Effectively avoiding Second Strokes) z udziałem pacjentów w wieku 50 lat i starszych, którzy niedawno przebyli udar mózgu, odnotowano zwiększoną częstość występowania posocznicy w grupie telmisartanu w porównaniu z placebo – 0,70% vs. 0,49% [współczynnik ryzyka 1,43 (95% CI 1,00-2,06)]. Również częstość występowania posocznicy zakończonej zgonem była wyższa u pacjentów przyjmujących telmisartan (0,33%) w porównaniu do pacjentów otrzymujących placebo (0,16%) [współczynnik ryzyka 2,07 (95% CI 1,14-3,76)]. Obserwowane zwiększenie częstości występowania posocznicy związane ze stosowaniem telmisartanu może być albo przypadkowe, albo wynikać z dotychczas niepoznanego mechanizmu.²²

Podwójna blokada układu renina-angiotensyna-aldosteron (RAA)

Wyniki dużych randomizowanych badań klinicznych – ONTARGET i VA NEPHRON-D – dostarczyły ważnych informacji dotyczących jednoczesnego stosowania inhibitora ACE z antagonistą receptora angiotensyny II.²³

Badanie ONTARGET przeprowadzono z udziałem pacjentów z chorobami układu sercowo-naczyniowego, chorobami naczyń mózgowych w wywiadzie lub cukrzycą typu 2 z towarzyszącymi, udowodnionymi uszkodzeniami narządów docelowych. Natomiast badanie VA NEPHRON-D objęło pacjentów z cukrzycą typu 2 oraz nefropatią cukrzycową.²⁴

Wyniki obu badań wykazały brak istotnego korzystnego wpływu podwójnej blokady układu RAA na parametry nerkowe i/lub wyniki w zakresie chorobowości oraz śmiertelności sercowo-naczyniowej. Jednocześnie zaobserwowano zwiększone ryzyko wystąpienia hiperkaliemii, ostrego uszkodzenia nerek i/lub niedociśnienia tętniczego w porównaniu z monoterapią. Ze względu na podobieństwa w zakresie właściwości farmakodynamicznych różnych inhibitorów ACE oraz antagonistów receptora angiotensyny II, wyniki te mają zastosowanie również do innych leków z tych grup.²⁵

W związku z tym u pacjentów z nefropatią cukrzycową nie należy jednocześnie stosować inhibitorów ACE oraz antagonistów receptora angiotensyny II.²⁶

Badanie ALTITUDE

Badanie ALTITUDE (Aliskiren Trial in Type 2 Diabetes Using Cardiovascular and Renal Disease Endpoints) zaprojektowano w celu oceny korzyści wynikających z dodania aliskirenu do standardowego leczenia inhibitorem ACE lub antagonistą receptora angiotensyny II u pacjentów z cukrzycą typu 2 i przewlekłą chorobą nerek i/lub chorobą układu sercowo-naczyniowego.²⁷

Badanie zostało przedwcześnie zakończone ze względu na zwiększone ryzyko działań niepożądanych w grupie aliskirenu. Stwierdzono częstsze występowanie zgonów z przyczyn sercowo-naczyniowych i udarów mózgu w grupie otrzymującej aliskiren w porównaniu z grupą placebo. Ponadto w grupie aliskirenu obserwowano częstsze występowanie zdarzeń niepożądanych, w tym ciężkich zdarzeń niepożądanych, takich jak hiperkaliemia, niedociśnienie i niewydolność nerek, w porównaniu z grupą placebo.²⁸

Stosowanie u dzieci i młodzieży

Bezpieczeństwo i skuteczność stosowania telmisartanu u dzieci i młodzieży poniżej 18 lat nie zostały jednoznacznie określone.²⁹

Przeprowadzono badanie oceniające działanie obniżające ciśnienie tętnicze dwóch dawek telmisartanu (1 mg/kg i 2 mg/kg) u 76 pacjentów z nadciśnieniem tętniczym i znaczną nadwagą, w wieku od 6 do poniżej 18 lat (masa ciała ≥ 20 kg i ≤ 120 kg, średnia masa ciała 74,6 kg). Badanie trwało cztery tygodnie. Do czasu włączenia do badania u pacjentów nie diagnozowano wtórnego nadciśnienia tętniczego. W niektórych przypadkach zastosowano dawki większe niż zalecane w leczeniu nadciśnienia u dorosłych, osiągając dawkę dobową porównywalną z dawką 160 mg testowaną u dorosłych.<sup data-drug="Polsart" data-section="Właściwości farmakodynamiczne" title="Działanie obniżające ciśnienie tętnicze dwóch dawek telmisartanu oceniano u 76 pacjentów z nadciśnieniem tętniczym i znaczną nadwagą, w wieku 6 do 30

Po skorygowaniu o grupę wiekową, średnia zmiana skurczowego ciśnienia tętniczego w porównaniu ze stanem wyjściowym (pierwszorzędowy punkt końcowy) wynosiła -14,5 (±1,7) mmHg w grupie przyjmującej telmisartan w dawce 2 mg/kg, -9,7 (±1,7) mmHg w grupie otrzymującej telmisartan 1 mg/kg oraz -6,0 (±2,4) mmHg w grupie placebo. Skorygowana zmiana rozkurczowego ciśnienia tętniczego względem wartości wyjściowych wynosiła odpowiednio -8,4 (±1,5) mmHg, -4,5 (±1,6) mmHg oraz -3,5 (±2,1) mmHg. Zaobserwowano wyraźną zależność efektu od zastosowanej dawki.³¹

Dane dotyczące bezpieczeństwa uzyskane w tym badaniu u pacjentów pediatrycznych w wieku od 6 do poniżej 18 lat wydają się być zasadniczo podobne do profilu bezpieczeństwa obserwowanego u dorosłych. Jednak nie przeprowadzono oceny długotrwałego leczenia telmisartanem w tej grupie wiekowej.<sup data-drug="Polsart" data-section="Właściwości farmakodynamiczne" title="Uzyskane w tym badaniu dane dotyczące bezpieczeństwa u pacjentów w wieku od 6 do 32

Warto zaznaczyć, że w populacji pediatrycznej zaobserwowano zwiększenie liczby eozynofili, czego nie stwierdzano u pacjentów dorosłych. Istotność kliniczna i znaczenie tego zjawiska nie są jednak znane.³³

Na podstawie dostępnych danych klinicznych nie można jednoznacznie określić bezpieczeństwa i skuteczności telmisartanu w populacji dzieci i młodzieży.³⁴