Właściwości farmakodynamiczne
Pitamet 1 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Pitawastatyna należy do grupy farmakoterapeutycznej inhibitorów reduktazy HMG-CoA i jest oznaczona kodem ATC: C10A A08. Jest to lek powszechnie stosowany w leczeniu hiperlipidemii, szczególnie hipercholesterolemii pierwotnej oraz dyslipidemii mieszanej.¹

Mechanizm działania

Pitawastatyna działa poprzez kompetycyjne hamowanie reduktazy HMG-CoA – kluczowego enzymu ograniczającego szybkość biosyntezy cholesterolu w wątrobie. Ten mechanizm prowadzi do szeregu korzystnych zmian w profilu lipidowym:²

• Zwiększona ekspresja receptorów LDL w wątrobie
• Zwiększony wychwyt krążących LDL z krwi
• Obniżenie całkowitego stężenia cholesterolu (TC) i cholesterolu LDL (LDL-C)

Długotrwałe hamowanie syntezy cholesterolu w wątrobie powoduje zmniejszenie wydzielania lipoprotein bardzo niskiej gęstości (VLDL) do krwi, co skutkuje obniżeniem stężenia trójglicerydów (TG) w osoczu.³

Działanie farmakodynamiczne

Wielokierunkowe działanie pitawastatyny obejmuje szereg korzystnych zmian w profilu lipidowym:⁴

• Obniżenie podwyższonego stężenia LDL-C
• Redukcja stężenia cholesterolu całkowitego
• Zmniejszenie stężenia trójglicerydów
• Podwyższenie stężenia cholesterolu HDL (HDL-C)
• Obniżenie stężenia apolipoproteiny B (Apo-B)
• Zwiększenie stężenia apolipoproteiny A1 (Apo-A1)

Dodatkowo lek korzystnie wpływa na parametry uznawane za istotne wskaźniki ryzyka sercowo-naczyniowego takie jak cholesterol nie-HDL-C oraz stosunek TC/HDL-C i Apo-B/Apo-A1.⁵

*niekorygowane

Skuteczność kliniczna

Badania w pierwotnej hipercholesterolemii i dyslipidemii mieszanej

Skuteczność kliniczna pitawastatyny została potwierdzona w kontrolowanych badaniach klinicznych obejmujących 1687 pacjentów z pierwotną hipercholesterolemią i mieszaną dyslipidemią, z których 1239 otrzymywało dawki lecznicze leku. Średnie początkowe stężenie LDL-C wynosiło około 4,8 mmol/l.⁶

Rezultaty terapii pitawastatyną wykazały:

• Trwałe obniżenie stężenia LDL-C, TC, nie-HDL-C, TG i Apo-B
• Podwyższenie stężenia HDL-C i Apo-A1
• Obniżenie stosunków TC/HDL-C i Apo-B/Apo-A1

Istotne z klinicznego punktu widzenia było osiągnięcie redukcji LDL-C o 38-39% przy dawce 2 mg oraz 44-45% przy dawce 4 mg. Większość pacjentów stosujących dawkę 2 mg osiągnęła cel terapeutyczny według wytycznych Europejskiego Towarzystwa Arteriosklerozy (EAS), uzyskując poziom LDL-C <3 mmol/l.<sup data-drug="Pitamet" data-section="Właściwości farmakodynamiczne" title="Stosunki TC/HDL-C i Apo-B/Apo-A1 uległy obniżeniu. Przy podawaniu pitawastatyny 2 mg stężenie LDL-C było obniżone o 38 do 39%, a przy stosowaniu pitawastatyny 4 mg o 44 do 45%. Większość pacjentów stosujących dawkę 2 mg osiągnęła cel terapeutyczny (zgodnie z wytycznymi Europejskiego Towarzystwa Arteriosklerozy [EAS]) uzyskując poziom LDL-C 7

Skuteczność u pacjentów w podeszłym wieku

W kontrolowanym badaniu klinicznym przeprowadzonym na grupie 942 pacjentów w wieku ≥65 lat (434 leczonych pitawastatyną w dawce 1 mg, 2 mg lub 4 mg) z pierwotną hipercholesterolemią i mieszaną dyslipidemią, przy średnim stężeniu początkowym LDL-C około 4,2 mmol/l, zaobserwowano:⁸

• Zmniejszenie wartości LDL-C o 31%, 39,0% i 44,3% dla dawek odpowiednio 1 mg, 2 mg i 4 mg
• Osiągnięcie celu terapeutycznego według EAS u około 90% pacjentów

Ważny aspekt bezpieczeństwa u osób starszych stanowił fakt, że ponad 80% pacjentów przyjmowało dodatkowe leki, jednak częstość występowania działań niepożądanych była podobna we wszystkich grupach terapeutycznych, a mniej niż 5% pacjentów musiało przerwać leczenie z powodu wystąpienia objawów niepożądanych. Badania nad bezpieczeństwem i skutecznością w różnych podgrupach wiekowych (65-69, 70-74 i ≥ 75 lat) wykazały podobne wyniki.⁹

Pacjenci z czynnikami ryzyka sercowo-naczyniowego

Skuteczność pitawastatyny badano również u pacjentów z pierwotną hipercholesterolemią lub dyslipidemią mieszaną z współistniejącymi czynnikami ryzyka sercowo-naczyniowego. W kontrolowanym badaniu klinicznym przeprowadzonym u 761 pacjentów (w tym 507 leczonych pitawastatyną 4 mg) z co najmniej 2 czynnikami ryzyka sercowo-naczyniowego lub dyslipidemią mieszaną i współistniejącą cukrzycą typu 2, około 80% badanych osiągnęło cel terapeutyczny według EAS (LDL-C ≤3 mmol/l lub ≤2,5 mmol/l, w zależności od współistniejących czynników ryzyka).¹⁰

W grupie pacjentów z co najmniej 2 czynnikami ryzyka sercowo-naczyniowego (średnie początkowe stężenie LDL-C około 4,1 mmol/l) zaobserwowano zmniejszenie stężenia LDL-C o 44%, natomiast w grupie pacjentów z dyslipidemią mieszaną i współistniejącą cukrzycą typu 2 (średnie stężenie początkowe LDL-C około 3,6 mmol/l) redukcja wyniosła 41%.¹¹

Długoterminowa skuteczność

W długoterminowych badaniach trwających do 60 tygodni u pacjentów z pierwotną hipercholesterolemią i mieszaną dyslipidemią, zaobserwowano:

• Trwałe i stałe obniżanie stężenia LDL-C, pozwalające osiągnąć cel terapeutyczny EAS
• Ciągły wzrost stężenia HDL-C

Szczególnie ważne dane uzyskano w badaniu przeprowadzonym u 1346 pacjentów, którzy ukończyli 12-tygodniowe leczenie statynami, a następnie byli leczeni pitawastatyną w dawce 4 mg przez kolejne 52 tygodnie. Zaobserwowano utrzymanie redukcji stężenia LDL-C na poziomie 42,9% (w porównaniu do 42,3% po 12 tygodniach), osiągnięcie celu terapeutycznego EAS u 74% pacjentów (w porównaniu do 69% po 12 tygodniach) oraz znaczący wzrost stężenia HDL-C o 14,3% (w porównaniu do 5,6% po 12 tygodniach).¹²

Szczególnie istotne są wyniki z pięcioletniego badania obserwacyjnego LIVES-01 prowadzonego w Japonii, do którego włączono 6582 pacjentów z hipercholesterolemią leczonych pitawastatyną w dawkach 1, 2 lub 4 mg. Badanie wykazało:¹³

• Utrzymujące się zmniejszenie wartości LDL-C (-30,5%) od 3. miesiąca do końca badania
• Progresywny wzrost wartości HDL-C z 1,7% w 3. miesiącu do 5,7% po 5 latach
• Szczególnie znaczący wzrost HDL-C u pacjentów z niską wyjściową wartością HDL-C (<40 mg/dl) – o 11,9% po 3 miesiącach i o 28,9% po 5 latach

Powyższe dane potwierdzają długoterminową skuteczność i bezpieczeństwo pitawastatyny w leczeniu zaburzeń lipidowych.<sup data-drug="Pitamet" data-section="Właściwości farmakodynamiczne" title="Podczas 5 lat trwania badania zmniejszenie wartości LDL-C (-30,5%) utrzymywało się od 3. miesiąca do końca badania, wartości HDL-C zwiększyły się z 1,7% w 3. miesiącu do 5,7% po 5 latach. Większy wzrost wartości HDL-C obserwowano u pacjentów z niższą wyjściową wartością HDL-C (14

Wpływ na miażdżycę

Skuteczność pitawastatyny w hamowaniu progresji miażdżycy analizowano w badaniu JAPAN-ACS, które porównywało wpływ leczenia pitawastatyną w dawce 4 mg z atorwastatyną w dawce 20 mg na objętość blaszki miażdżycowej w naczyniach wieńcowych. Badanie objęło 251 pacjentów poddanych przezskórnej interwencji wieńcowej w leczeniu ostrych zespołów wieńcowych i trwało 8-12 miesięcy. Oceny dokonano za pomocą wewnątrznaczyniowego badania ultrasonograficznego.¹⁵

Rezultaty badania wykazały:¹⁶

• Zmniejszenie objętości blaszki miażdżycowej o około 17% zarówno w grupie leczonej pitawastatyną (-16,9 ± 13,9%), jak i atorwastatyną (-18,1 ± 14,2%)
• Porównywalną skuteczność obu leków w regresji zmian miażdżycowych
• Zmniejszenie płytki miażdżycowej związane z negatywną przebudową naczyń (113,0 do 105,4 mm³)

Co istotne, w tym badaniu nie zaobserwowano istotnego związku pomiędzy zmniejszeniem wartości LDL-C a zmniejszeniem płytki miażdżycowej, w porównaniu do wyników badań kontrolowanych placebo.¹⁷

Należy podkreślić, że dotychczas nie oceniono bezpośredniego wpływu pitawastatyny na śmiertelność i chorobowość związaną z chorobami sercowo-naczyniowymi.¹⁸

Wpływ na cukrzycę

Szczególnie istotny z klinicznego punktu widzenia jest wpływ pitawastatyny na ryzyko rozwoju cukrzycy. W przeciwieństwie do niektórych innych statyn, pitawastatyna wykazuje neutralny wpływ na ryzyko wystąpienia cukrzycy, a nawet może mieć działanie ochronne.¹⁹

W otwartym, prospektywnym, kontrolowanym badaniu klinicznym obejmującym 1269 Japończyków z zaburzeniami tolerancji glukozy i zaleceniami zmiany stylu życia, pacjentów randomizowano do grupy otrzymującej pitawastatynę w dawce 1 mg lub 2 mg na dobę lub do grupy nie otrzymującej leku. Po okresie 2,8 lat zaobserwowano:²⁰

• Rozwój cukrzycy u 45,7% pacjentów z grupy kontrolnej
• Rozwój cukrzycy u 39,9% pacjentów z grupy otrzymującej pitawastatynę
• Współczynnik ryzyka 0,82 [95% CI 0,68-0,99]

Ponadto, metaanaliza danych z randomizowanych, kontrolowanych, podwójnie zaślepionych badań klinicznych trwających co najmniej 12 tygodni (średnia ważona okresu obserwacji 17,3 tygodni), przeprowadzona u 4815 pacjentów bez cukrzycy, wykazała neutralny wpływ pitawastatyny na ryzyko wystąpienia cukrzycy:²¹

• Cukrzyca wystąpiła u 0,98% pacjentów z grupy kontrolnej
• Cukrzyca wystąpiła u 0,50% pacjentów otrzymujących pitawastatynę
• Względne ryzyko rozwoju cukrzycy wyniosło 0,70 [95% CI, 0,30-1,61]

Dane te są szczególnie istotne w kontekście ryzyka rozwoju cukrzycy związanego ze stosowaniem niektórych innych statyn.

Skuteczność u szczególnych grup pacjentów

Skuteczność u dzieci i młodzieży

Skuteczność i bezpieczeństwo pitawastatyny u dzieci i młodzieży zostały potwierdzone w badaniach klinicznych. W podwójnie zaślepionym, randomizowanym, wieloośrodkowym badaniu kontrolowanym placebo NK-104-4.01EU, objęto 106 dzieci i młodzież (48 płci męskiej i 58 płci żeńskiej) w wieku ≥6 lat i <17 lat z hiperlipidemią wysokiego ryzyka. U większości pacjentów zdiagnozowano rodzinną heterozygotyczną hipercholesterolemię.<sup data-drug="Pitamet" data-section="Właściwości farmakodynamiczne" title="W podwójnie zaślepionym, randomizowanym, wieloośrodkowym badaniu kontrolowanym placebo, NK-104-4.01EU (n = 106; 48 płci męskiej i 58 płci żeńskiej), dzieci i młodzież w wieku ≥ 6 lat i < 17 lat z hiperlipidemią wysokiego ryzyka (stężenie cholesterolu LDL-C w osoczu na czczo ≥ 160 mg/dl (4,1 mmol/l) lub LDL-C ≥ 130 mg/dl (3,4 mmol/l) w przypadku dodatkowych czynników ryzyka) otrzymywali raz na dobę pitawastatynę w dawce 1 mg, 2 mg, 4 mg lub placebo przez 12 tygodni. Przy włączeniu do badania u większości pacjentów zdiagnozowano rodzinną heterozygotyczną hipercholesterolemię, około 41% pacjentów było w wieku od 6 do 22

Po 12 tygodniach leczenia zaobserwowano zależną od dawki redukcję stężenia LDL-C:²³

• Zmniejszenie stężenia LDL-C o 23,5% dla dawki 1 mg
• Zmniejszenie stężenia LDL-C o 30,1% dla dawki 2 mg
• Zmniejszenie stężenia LDL-C o 39,3% dla dawki 4 mg
• Zmniejszenie stężenia LDL-C o 1,0% w grupie placebo

W 52-tygodniowym otwartym przedłużeniu badania (NK-104-4.02EU) obejmującym 113 dzieci i młodzież z hiperlipidemią wysokiego ryzyka, wszyscy pacjenci rozpoczęli leczenie od dawki 1 mg raz na dobę, z możliwością zwiększenia dawki do 2 mg i 4 mg w celu osiągnięcia optymalnego celu terapeutycznego – stężenia LDL-C <110 mg/dl (2,8 mmol/l).<sup data-drug="Pitamet" data-section="Właściwości farmakodynamiczne" title="W 52-tygodniowym otwartym przedłużeniu badania z badaniem bezpieczeństwa NK-104-4.02EU (n = 113, obejmującym 87 pacjentów z 12-tygodniowego badania kontrolowanego placebo, 55 płci męskiej i 58 płci żeńskiej), pacjenci dzieci i młodzież w wieku ≥ 6 lat i < 17 lat) z hiperlipidemią wysokiego ryzyka, otrzymywali pitawastatynę przez 52 tygodnie. Wszyscy pacjenci rozpoczęli leczenie pitawastatyną od dawki 1 mg raz na dobę, dawka pitawastatyny mogła zostać zwiększona do 2 mg i 4 mg, w celu osiągnięcia optymalnego celu leczenia – stężenie LDL-C 24

Po 52 tygodniach leczenia zaobserwowano:<sup data-drug="Pitamet" data-section="Właściwości farmakodynamiczne" title="Średni poziom LDL-C zmniejszył się o 37,8% w punkcie końcowym tygodnia 52. Łącznie 47 pacjentów (42,0%) osiągnęło minimalne docelowe stężenie LDL-C wg AHA < 130 mg/dl, a 23 pacjentów (20,5%) osiągnęło optymalne stężenie LDL-C wg AHA < 110 mg/dl w tygodniu 52. Redukcja średniego poziomu LDL-C w punkcie końcowym tygodnia 52. wynosiła 40,2% dla pacjentów w wieku od ≥ 6 do < 10 lat (n = 42), 36,7% dla pacjentów w wieku ≥ 10 do < 16 lat (n = 61) i 34,5% dla pacjentów w wieku od ≥ 16 do 25

• Zmniejszenie średniego poziomu LDL-C o 37,8%
• 42,0% pacjentów osiągnęło minimalne docelowe stężenie LDL-C wg American Heart Association (AHA) <130 mg/dl
• 20,5% pacjentów osiągnęło optymalne stężenie LDL-C wg AHA <110 mg/dl
• Redukcję średniego poziomu LDL-C o:
  • 40,2% dla pacjentów w wieku ≥6 do <10 lat
  • 36,7% dla pacjentów w wieku ≥10 do <16 lat
  • 34,5% dla pacjentów w wieku ≥16 do <17 lat
• Zmniejszenie średniego stężenia cholesterolu całkowitego (TC) o 29,5%
• Zmniejszenie średniego stężenia trójglicerydów (TG) o 7,6%

Co istotne, płeć pacjenta nie miała wpływu na odpowiedź terapeutyczną.²⁶

Należy zauważyć, że Komitet Pediatryczny Europejskiej Agencji Leków uchylił obowiązek dołączania wyników badań referencyjnego produktu leczniczego zawierającego pitawastatynę u dzieci w wieku poniżej 6 lat oraz w leczeniu dzieci z rodzinną heterozygotyczną hipercholesterolemią w każdej grupie wiekowej.²⁷

Skuteczność u pacjentów z HIV

Ważną grupą pacjentów, u których oceniano skuteczność pitawastatyny, są pacjenci z hipercholesterolemią związaną z zakażeniem HIV lub leczeniem tego zakażenia. W tej populacji skuteczność pitawastatyny i innych statyn wobec LDL-C jest zmniejszona w porównaniu z pacjentami z pierwotną hipercholesterolemią i dyslipidemią mieszaną niezakażonymi HIV.²⁸

W badaniu INTREPID, 252 pacjentów zakażonych wirusem HIV z dyslipidemią zostało po 4-tygodniowej fazie wypłukiwania/wprowadzania diety losowo przydzielonych do grupy otrzymującej pitawastatynę w dawce 4 mg raz na dobę lub prawastatynę w dawce 40 mg raz na dobę przez 52 tygodnie. Pierwszorzędowy punkt końcowy skuteczności oceniono w 12. tygodniu.²⁹

Rezultaty badania wykazały:<sup data-drug="Pitamet" data-section="Właściwości farmakodynamiczne" title="Stężenie LDL–C w surowicy na czczo zmniejszyło się odpowiednio o 31% i 30% w grupie leczonej pitawastatyną oraz o 21% i 20% w grupie leczonej prawastatyną przez 12 i 52 tygodnie, (średnia różnica między schematami leczenia obliczona metodą najmniejszych kwadratów -9,8%; P 30

• Zmniejszenie stężenia LDL-C w surowicy na czczo w grupie leczonej pitawastatyną o 31% po 12 tygodniach i 30% po 52 tygodniach
• Zmniejszenie stężenia LDL-C w surowicy na czczo w grupie leczonej prawastatyną o 21% po 12 tygodniach i 20% po 52 tygodniach
• Istotną statystycznie różnicę między schematami leczenia (średnia różnica obliczona metodą najmniejszych kwadratów -9,8%; P<0,0001 w 12. tygodniu oraz -8,4%; P=0,0007 w 52. tygodniu)

Stwierdzono również istotną statystycznie różnicę między schematami leczenia w zakresie średniej procentowej zmiany od stanu początkowego do 12. i 52. tygodnia dla drugorzędowych punktów końcowych skuteczności obejmujących cholesterol całkowity (TC), nie-HDL-C i Apo-B. We wszystkich przypadkach większe zmniejszenie wartości parametrów zaobserwowano w grupie leczonej pitawastatyną.³¹

Co szczególnie istotne, nie zgłaszano nowych sygnałów dotyczących bezpieczeństwa ani działań niepożądanych podczas leczenia pitawastatyną w dawce 4 mg. Istotnym aspektem bezpieczeństwa jest brak negatywnego wpływu na skuteczność terapii przeciwretrowirusowej – w 52. tygodniu zgłaszano niepowodzenie terapii przeciwretrowirusowej (zdefiniowane jako ilość kopii RNA wirusa HIV-1 >200 kopii/ml i wzrost logarytmiczny od stanu początkowego wynoszący >0,3) u 4 uczestników (3,2%) w grupie leczonej pitawastatyną oraz 6 uczestników (4,8%) w grupie leczonej prawastatyną, bez istotnych statystycznie różnic między grupami. ^{200 kopii/ml i wzrost logarytmiczny od stanu początkowego wynoszący> 0,3) u 4 uczestników (3,2%) w grupie leczonej pitawastatyną oraz 6 uczestników (4,8%) w grupie leczonej prawastatyną, bez istotnych statystycznie różnic między grupami o różnych schematach leczenia.”>32}