Mechanizm działania pirfenidonu

Mechanizm działania pirfenidonu nie został w pełni poznany, jednak dostępne dane wskazują, że lek ten wykazuje działanie antyfibrotyczne i przeciwzapalne w różnych układach, co potwierdzono zarówno w badaniach in vitro, jak i na zwierzęcych modelach włóknienia płuc (włóknienie wywołane bleomycyną i przeszczepem). ¹

Idiopatyczne włóknienie płuc (IPF) jest przewlekłą chorobą płuc o charakterze zapalnym z towarzyszącym włóknieniem, na której przebieg wpływ ma synteza i uwalnianie cytokin prozapalnych, w tym czynnika martwicy nowotworów alfa (TNF-α) i interleukiny 1-beta (IL-1β). Badania wykazały, że pirfenidon zmniejsza pobudzane przez różne czynniki gromadzenie komórek zapalnych. ²

Pirfenidon wykazuje wielokierunkowe działanie na procesy związane z włóknieniem, w tym:

• Zmniejszenie proliferacji fibroblastów
• Redukcję wytwarzania białek i cytokin związanych z włóknieniem
• Hamowanie zwiększonej biosyntezy i gromadzenia macierzy zewnątrzkomórkowej w odpowiedzi na cytokinowe czynniki wzrostu, takie jak transformujący czynnik wzrostu beta (TGF-β) i płytkopochodny czynnik wzrostu (PDGF)

³

Skuteczność kliniczna

Ocenę skuteczności klinicznej pirfenidonu przeprowadzono w czterech wieloośrodkowych, randomizowanych badaniach fazy 3, prowadzonych metodą podwójnie ślepej próby z grupą kontrolną placebo u pacjentów z idiopatycznym włóknieniem płuc. Trzy badania (PIPF-004, PIPF-006 i PIPF-016) miały charakter międzynarodowy, natomiast jedno badanie (SP3) zostało przeprowadzone w Japonii. ⁴

Badania PIPF-004 i PIPF-006

Badania PIPF-004 i PIPF-006 zaprojektowano w niemal identyczny sposób, z niewielkimi różnicami, w tym dodatkiem grupy otrzymującej pośrednią dawkę (1197 mg/dobę) w badaniu PIPF-004. W obu badaniach porównywano skuteczność pirfenidonu w dawce 2403 mg/dobę z placebo. Lek podawano trzy razy na dobę przez minimum 72 tygodnie. Głównym punktem końcowym była zmiana procentowa przewidywanej wartości należnej natężonej pojemności życiowej (FVC) od stanu początkowego do tygodnia 72. ⁵

W połączonej populacji badań PIPF-004 i PIPF-006 (łącznie 692 pacjentów) otrzymującej dawkę 2403 mg/dobę, wyjściowe mediany parametrów czynnościowych płuc wynosiły:

• Mediana początkowych odsetków wartości należnej FVC: 73,9% w grupie leczonej pirfenidonem i 72,0% w grupie otrzymującej placebo (zakres odpowiednio 50-123% i 48-138%)
• Mediana początkowych odsetków wartości należnej pojemności dyfuzyjnej płuc dla tlenku węgla (DLCO): 45,1% w grupie leczonej pirfenidonem i 45,6% w grupie otrzymującej placebo (zakres odpowiednio 25-81% i 21-94%)

⁶

W stanie początkowym w badaniu PIPF-004 stwierdzono FVC poniżej 50% wartości należnej i/lub DLCO poniżej 35% wartości należnej u 2,4% pacjentów w grupie leczonej pirfenidonem i 2,1% pacjentów w grupie placebo. W badaniu PIPF-006 takie parametry wyjściowe wykazywało odpowiednio 1,0% pacjentów w grupie pirfenidonu i 1,4% pacjentów w grupie placebo. ⁷

Wyniki badania PIPF-004

W badaniu PIPF-004 u pacjentów leczonych pirfenidonem (N=174) wykazano istotne statystycznie zmniejszenie spadku odsetka wartości należnej FVC w okresie od wartości początkowej do tygodnia 72 leczenia w porównaniu z pacjentami otrzymującymi placebo (N=174; p=0,001, analiza kowariancji z danymi rangowanymi). Korzystny efekt terapeutyczny pirfenidonu obserwowano również we wcześniejszych punktach czasowych, co potwierdziło istotne zmniejszenie spadku FVC w tygodniach: 24 (p=0,014), 36 (p<0,001), 48 (p<0,001) i 60 (p<0,001). <sup data-drug="Pirfenidone Aurovitas" data-section="Właściwości farmakodynamiczne" title="W badaniu PIPF-004 u pacjentów leczonych pirfenidonem (N=174) doszło do istotnego zmniejszenia spadku odsetka wartości należnej FVC w okresie od wartości początkowej do tygodnia 72 leczenia w porównaniu z pacjentami otrzymującymi placebo (N=174; p=0,001, analiza kowariancji z danymi rangowanymi). Leczenie pirfenidonem wywołało także istotne zmniejszenie spadku odsetka wartości należnej FVC w okresie od stanu początkowego do Tygodni: 24 (p=0,014), 36 (p<0,001), 48 (p<0,001), i 60 (p8

Kliniczne znaczenie działania pirfenidonu potwierdzono poprzez analizę zmian FVC w odniesieniu do progowych wartości uznawanych za istotnie rokujące. W tygodniu 72 spadek w stosunku do stanu początkowego odsetka wartości należnej FVC równy ≥ 10% (wartość progowa wskazująca na ryzyko zgonu w IPF) obserwowano u 20% pacjentów otrzymujących pirfenidon w porównaniu z 35% pacjentów w grupie placebo. ⁹

^{0%) 42 (24%) […] Placebo (N=174): Bez zmniejszenia (zmiana FVC > 0%) 24 (14%)”>10}

W ocenie zdolności wysiłkowej mierzonej testem 6-minutowego marszu (6MWT), pomimo braku istotnych różnic w analizie pierwotnej, dodatkowa analiza ad hoc wykazała zmniejszenie wyniku testu 6MWT ≥ 50 m u 37% pacjentów leczonych pirfenidonem w porównaniu z 47% pacjentów otrzymujących placebo. ¹¹

Wyniki badania PIPF-006

W badaniu PIPF-006 terapia pirfenidonem (N=171) nie wykazała istotnego statystycznie zmniejszenia spadku odsetka wartości należnej FVC od stanu początkowego do tygodnia 72 w porównaniu z placebo (N=173; p=0,501). Niemniej jednak, podobnie jak w badaniu PIPF-004, leczenie pirfenidonem wiązało się ze zmniejszeniem spadku FVC we wcześniejszych punktach czasowych – w tygodniach: 24 (p<0,001), 36 (p=0,011) i 48 (p=0,005). W punkcie końcowym badania (tydzień 72) spadek FVC ≥ 10% stwierdzono u 23% pacjentów otrzymujących pirfenidon i u 27% pacjentów z grupy placebo. <sup data-drug="Pirfenidone Aurovitas" data-section="Właściwości farmakodynamiczne" title="W badaniu PIPF-006 leczenie pirfenidonem (N=171) nie doprowadziło do zmniejszenia spadku odsetka wartości należnej FVC od stanu początkowego do Tygodnia 72 w porównaniu z placebo (N=173; p=0,501). Jednakże leczenie pirfenidonem doprowadziło do zmniejszenia spadku odsetka wartości należnej FVC od stanu początkowego do Tygodni: 24 (p12

^{0%) 44 (26%) […] Placebo (N=173): Bez zmniejszenia (zmiana FVC > 0%) 38 (22%)”>13}

W odniesieniu do zdolności wysiłkowej, w badaniu PIPF-006 spadek dystansu w teście 6MWT od stanu początkowego do tygodnia 72 był istotnie mniejszy w grupie leczonej pirfenidonem w porównaniu z placebo (p<0,001, analiza kowariancji z danymi rangowanymi). Analiza ad hoc wykazała, że spadek wyniku testu 6MWT o ≥ 50 m wystąpił u 33% pacjentów przyjmujących pirfenidon w porównaniu z 47% pacjentów z grupy placebo. <sup data-drug="Pirfenidone Aurovitas" data-section="Właściwości farmakodynamiczne" title="W badaniu PIPF-006 spadek wyniku testu 6MWT od stanu początkowego do Tygodnia 72 był istotnie mniejszy w porównaniu z placebo (p14

Analiza przeżycia w badaniach PIPF-004 i PIPF-006

Zbiorcza analiza przeżycia w badaniach PIPF-004 i PIPF-006 wykazała, że wskaźnik umieralności w grupie przyjmującej pirfenidon w dawce 2403 mg/dobę wyniósł 7,8%, w porównaniu z 9,8% w grupie placebo (HR 0,77 [95% CI, 0,47-1,28]). ¹⁵

Badanie PIPF-016

Badanie PIPF-016 także porównywało skuteczność pirfenidonu w dawce 2403 mg/dobę z placebo. Lek podawano trzy razy na dobę przez 52 tygodnie. Głównym punktem końcowym, podobnie jak w poprzednich badaniach, była zmiana procentowej wartości należnej FVC od wartości początkowej do tygodnia 52. ¹⁶

W populacji badanej obejmującej 555 pacjentów, wyjściowa mediana FVC wynosiła 68% wartości należnej (zakres: 48-91%), a mediana DLCO 42% wartości należnej (zakres: 27-170%). U 2% pacjentów wartość FVC była niższa niż 50% wartości należnej, a u 21% pacjentów wartość DLCO była niższa niż 35% wartości należnej. ¹⁷

Wyniki badania PIPF-016

Badanie PIPF-016 jednoznacznie wykazało, że procentowa wartość należna FVC u pacjentów otrzymujących pirfenidon (N=278) zmniejszyła się od wartości początkowej do tygodnia 52 leczenia w znamiennie mniejszym stopniu niż u pacjentów otrzymujących placebo (N=277; p<0,000001, test rank ANCOVA). Efekt terapeutyczny był widoczny już we wczesnych etapach leczenia – istotne ograniczenie spadku FVC obserwowano w tygodniach 13 (p<0,000001), 26 (p<0,000001) i 39 (p=0,000002). <sup data-drug="Pirfenidone Aurovitas" data-section="Właściwości farmakodynamiczne" title="W badaniu PIPF-016, procentowa wartość należna FVC u pacjentów otrzymujących pirfenidon (N=278) zmniejszyła się od wartości początkowej do Tygodnia 52 leczenia w znamiennie mniejszym stopniu niż u pacjentów otrzymujących placebo (N=277; p<0,000001, test rank ANCOVA [analiza kowariancji z danymi rangowanymi]). Leczenie pirfenidonem również znamiennie ograniczyło zmniejszenie procentowej wartości należnej FVC od wartości początkowej do Tygodnia 13 (p<0,000001), 26 (p18

W punkcie końcowym badania (tydzień 52) zmniejszenie procentowej wartości należnej FVC o ≥ 10% względem wartości początkowej lub zgon obserwowano u 17% pacjentów otrzymujących pirfenidon w porównaniu z 32% otrzymujących placebo, co potwierdza znaczący klinicznie efekt leczenia. ¹⁹

^{0%) 63 (23%) […] Placebo (N=277): Bez zmniejszenia (zmiana FVC > 0%) 27 (10%)”>20}

W odniesieniu do zdolności wysiłkowej, badanie PIPF-016 potwierdziło, że dystans pokonany w czasie testu 6MWT u pacjentów otrzymujących pirfenidon zmniejszył się od wartości początkowej do tygodnia 52 w znamiennie mniejszym stopniu niż u pacjentów otrzymujących placebo (p=0,036, test rank ANCOVA). Klinicznie istotne zmniejszenie dystansu w 6MWT o ≥ 50 m stwierdzono u 26% pacjentów otrzymujących pirfenidon w porównaniu z 36% pacjentów otrzymujących placebo. ²¹

Analiza zbiorcza badań PIPF-016, PIPF-004 i PIPF-006

Wcześniej zaplanowana analiza zbiorcza danych z trzech głównych badań (PIPF-016, PIPF-004 i PIPF-006) wykazała, że w miesiącu 12 umieralność bez względu na przyczynę była znamiennie mniejsza w grupie leczonej pirfenidonem w dawce 2403 mg/dobę (3,5%, 22 z 623 pacjentów) w porównaniu z placebo (6,7%, 42 z 624 pacjentów). Odpowiada to zmniejszeniu umieralności ogólnej o 48% w pierwszych 12 miesiącach (HR 0,52 [95% CI, 0,31-0,87], p=0,0107, test logarytmiczny rang). ²²

Badanie SP3 (Japonia)

W badaniu SP3 przeprowadzonym w Japonii porównywano pirfenidon w dawce 1800 mg/dobę (dawka porównywalna z dawką 2403 mg/dobę stosowaną w populacji amerykańskiej i europejskiej, po normalizacji względem masy ciała) z placebo (N=110 vs N=109). Terapia pirfenidonem doprowadziła do istotnego zmniejszenia średniego spadku pojemności życiowej (VC) w tygodniu 52 (pierwszorzędowy punkt końcowy) w porównaniu z placebo (-0,09±0,02 L vs -0,16±0,02 L; p=0,042). ²³

Skuteczność u pacjentów z zaawansowaną niewydolnością płuc

Skuteczność pirfenidonu oceniono również w populacji pacjentów z zaawansowaną postacią idiopatycznego włóknienia płuc. W zbiorczych analizach post-hoc badań PIPF-004, PIPF-006 i PIPF-016 uwzględniono podgrupę pacjentów z zaawansowanym IPF (n=170), u których wyjściowo FVC wynosiła <50% wartości należnej i/lub DLCO <35% wartości należnej. W tej populacji roczne zmniejszenie FVC było istotnie niższe w grupie leczonej pirfenidonem (n=90) w porównaniu z placebo (n=80) i wynosiło odpowiednio -150,9 mL vs -277,6 mL. <sup data-drug="Pirfenidone Aurovitas" data-section="Właściwości farmakodynamiczne" title="W zbiorczych analizach post-hoc badań PIPF-004, PIPF-006 i PIPF-016, w populacji pacjentów z zaawansowanym IPF (n = 170) z FVC < 50% w stanie początkowym i (lub) DLCO 24

Dodatkowe potwierdzenie skuteczności pirfenidonu w tej grupie pacjentów uzyskano w badaniu MA29957 – wspomagającym 52-tygodniowym wieloośrodkowym badaniu klinicznym fazy IIb, randomizowanym, prowadzonym metodą podwójnie ślepej próby, z kontrolą placebo. Badanie obejmowało pacjentów z IPF z zaawansowaną niewydolnością płuc (DLCO <40% wartości należnej) i wysokim ryzykiem wystąpienia nadciśnienia płucnego stopnia 3. U 89 pacjentów leczonych pirfenidonem w monoterapii odnotowano podobne zmniejszenie FVC jak u pacjentów w analizie post-hoc połączonych badań fazy 3. <sup data-drug="Pirfenidone Aurovitas" data-section="Właściwości farmakodynamiczne" title="W badaniu MA29957, wspomagającym 52-tygodniowym wieloośrodkowym badaniu klinicznym fazy IIb, randomizowanym, podwójnie zaślepionym, kontrolowanym placebo u pacjentów z IPF z zaawansowaną niewydolnością płuc (DLCO 25

Stosowanie u dzieci i młodzieży

Europejska Agencja Leków zwolniła producenta z obowiązku przeprowadzania badań z pirfenidonem we wszystkich podgrupach populacji dzieci i młodzieży w idiopatycznym włóknieniu płuc. ²⁶

Klasyfikacja farmakoterapeutyczna

Zgodnie z klasyfikacją ATC, pirfenidon należy do grupy leków immunosupresyjnych, podgrupy: inne leki immunosupresyjne i został oznaczony kodem L04AX05. ²⁷