Właściwości farmakokinetyczne
Pirfenidone Aurovitas 267 mg

Właściwości farmakokinetyczne pirfenidonu

Pirfenidon (Pirfenidone Aurovitas 267 mg, kapsułki twarde) charakteryzuje się specyficznymi właściwościami farmakokinetycznymi, które obejmują procesy wchłaniania, dystrybucji, metabolizmu i eliminacji leku. Znajomość tych właściwości jest kluczowa dla właściwego dawkowania i monitorowania pacjentów, szczególnie tych z zaburzeniami czynności wątroby lub nerek.¹

Wchłanianie

Proces wchłaniania pirfenidonu podlega istotnym zmianom w zależności od obecności pokarmu. Podawanie leku z pokarmem prowadzi do znacznego zmniejszenia maksymalnego stężenia w osoczu (C_max) – aż o 50% – przy jednoczesnym mniejszym wpływie na całkowitą ekspozycję na lek (AUC). Po podaniu pojedynczej dawki 801 mg zdrowym starszym ochotnikom (50-66 lat) po posiłku, wartość AUC wynosiła około 80-85% wartości obserwowanej przy podaniu na czczo.²

Efekt pokarmu jest spójny zarówno dla formy tabletki, jak i kapsułki. W przypadku obu postaci leku, podawanie z pokarmem zmniejsza C_max pirfenidonu – w tabletkach o około 40%. Co istotne, spożywanie posiłków podczas przyjmowania leku powoduje zmniejszenie częstości występowania działań niepożądanych, takich jak nudności i zawroty głowy, w porównaniu do podawania na czczo. Z tego względu zaleca się przyjmowanie pirfenidonu podczas posiłków.³

Należy zaznaczyć, że bezwzględna dostępność biologiczna pirfenidonu u ludzi nie została jednoznacznie określona.⁴

Dystrybucja

Pirfenidon wykazuje umiarkowane wiązanie z białkami osocza ludzkiego, głównie z albuminami. W zakresie stężeń obserwowanych w badaniach klinicznych (1-100 μg/mL), całkowite średnie wiązanie z białkami wynosi od 50% do 58%. Średnia pozorna objętość dystrybucji po podaniu doustnym w stanie stacjonarnym wynosi około 70 L, co wskazuje na ograniczoną dystrybucję leku w tkankach.⁵

Metabolizm

Metabolizm pirfenidonu zachodzi głównie za pośrednictwem enzymu CYP1A2, który odpowiada za około 70-80% przemian metabolicznych. Inne izoenzymy cytochromu P450, w tym CYP2C9, 2C19, 2D6 i 2E1, uczestniczą w metabolizmie pirfenidonu w mniejszym stopniu. Głównym metabolitem jest 5-karboksy-pirfenidon, który może wykazywać pewną aktywność farmakologiczną przy stężeniach przekraczających maksymalne stężenia w osoczu u pacjentów z idiopatycznym włóknieniem płuc.⁶

Fakt ten może mieć szczególne znaczenie kliniczne u pacjentów z umiarkowanymi zaburzeniami czynności nerek, u których ekspozycja na 5-karboksy-pirfenidon w osoczu jest zwiększona.⁷

Eliminacja

Klirens pirfenidonu wykazuje cechy procesu mało wysyconego. W badaniu z dawką wielokrotną przeprowadzonym z udziałem zdrowych starszych osób dorosłych, którym podawano dawki od 267 mg do 1335 mg trzy razy na dobę, średni klirens zmniejszał się o około 25% przy dawkach większych niż 801 mg trzy razy na dobę.⁸

Po podaniu pojedynczej dawki pirfenidonu zdrowym starszym ochotnikom, średni pozorny okres półtrwania w końcowej fazie eliminacji wyniósł około 2,4 godziny. Około 80% doustnie podanej dawki pirfenidonu jest wydalane z moczem w ciągu 24 godzin od podania. Większość pirfenidonu (ponad 95% odzyskanej ilości) wydalana jest w postaci metabolitu 5-karboksy-pirfenidonu, a mniej niż 1% pirfenidonu jest wydalane w postaci niezmienionej w moczu.⁹

Farmakokinetyka w szczególnych grupach pacjentów

Pacjenci z zaburzeniami czynności wątroby

Właściwości farmakokinetyczne pirfenidonu i jego głównego metabolitu (5-karboksy-pirfenidonu) porównano u osób z umiarkowanymi zaburzeniami czynności wątroby (klasa B w klasyfikacji Child-Pugh) i u osób z prawidłową czynnością wątroby. U pacjentów z umiarkowanymi zaburzeniami czynności wątroby zaobserwowano średni 60% wzrost ekspozycji na pirfenidon po podaniu dawki pojedynczej 801 mg (3 kapsułki po 267 mg).¹⁰

Ze względu na zwiększoną ekspozycję na lek, u pacjentów z zaburzeniami czynności wątroby o nasileniu łagodnym do umiarkowanego pirfenidon należy stosować z ostrożnością. Konieczne jest ścisłe monitorowanie pacjentów pod kątem objawów toksyczności, zwłaszcza w przypadku jednoczesnego stosowania znanego inhibitora CYP1A2. Natomiast u pacjentów z ciężkimi zaburzeniami czynności wątroby i krańcową niewydolnością wątroby stosowanie pirfenidonu jest przeciwwskazane.¹¹

Pacjenci z zaburzeniami czynności nerek

Nie stwierdzono istotnych klinicznie różnic we właściwościach farmakokinetycznych samego pirfenidonu u pacjentów z zaburzeniami czynności nerek o nasileniu łagodnym do ciężkiego w porównaniu z osobami z prawidłową czynnością nerek. Należy jednak zauważyć, że substancja macierzysta jest w przeważającej większości metabolizowana do 5-karboksy-pirfenidonu.¹²

Istotne różnice zaobserwowano w farmakokinetyce metabolitu 5-karboksy-pirfenidonu. Średnia wartość pola pod krzywą AUC_0-∞ tego metabolitu była znacząco większa w grupach pacjentów z umiarkowanymi (p=0,009) i ciężkimi (p<0,0001) zaburzeniami czynności nerek w porównaniu do grupy pacjentów z prawidłową czynnością nerek. Wartości te wynosiły odpowiednio 100 (26,3) mg•h/L i 168 (67,4) mg•h/L w porównaniu do 28,7 (4,99) mg•h/L.<sup data-drug="Pirfenidone Aurovitas" data-section="Właściwości farmakokinetyczne" title="Średnia (SD) wartość pola pod krzywą AUC0-∞ 5-karboksy-pirfenidonu była istotnie większa w grupach pacjentów z umiarkowanymi (p=0,009) i ciężkimi (p13

U pacjentów z umiarkowanymi zaburzeniami czynności nerek ekspozycja na 5-karboksy-pirfenidon zwiększa się co najmniej 3,5-krotnie. Nie można wykluczyć klinicznie znaczącego działania farmakodynamicznego tego metabolitu u pacjentów z umiarkowanymi zaburzeniami czynności nerek.¹⁴

Nie ma potrzeby dostosowania dawki u pacjentów z łagodnymi zaburzeniami czynności nerek leczonych pirfenidonem. U pacjentów z umiarkowanymi zaburzeniami czynności nerek lek należy stosować z zachowaniem ostrożności. Stosowanie pirfenidonu jest przeciwwskazane u pacjentów z ciężką niewydolnością nerek (klirens kreatyniny < 30 mL/minutę) lub krańcową niewydolnością nerek wymagającą dializoterapii.<sup data-drug="Pirfenidone Aurovitas" data-section="Właściwości farmakokinetyczne" title="Nie ma potrzeby dostosowania dawki u pacjentów z łagodnymi zaburzeniami czynności nerek leczonych pirfenidonem. Pirfenidon należy stosować z zachowaniem ostrożności u pacjentów z umiarkowanymi zaburzeniami czynności nerek. U pacjentów z ciężką niewydolnością nerek (klirens kreatyniny 15

Wpływ czynników demograficznych

Analiza farmakokinetyki populacyjnej przeprowadzona na podstawie danych z 4 badań z udziałem zdrowych ochotników lub pacjentów z zaburzeniami czynności nerek oraz jednego badania z udziałem pacjentów z idiopatycznym włóknieniem płuc wykazała brak klinicznie istotnego wpływu wieku, płci czy masy ciała na właściwości farmakokinetyczne pirfenidonu.¹⁶