Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie stosowania pirfenidonu

Zgodnie z dostępnymi danymi przedklinicznymi, pirfenidon został poddany szerokiej ocenie bezpieczeństwa w standardowych badaniach toksykologicznych, genotoksycznych i rakotwórczych. Analizy te dostarczyły kompleksowych informacji na temat profilu bezpieczeństwa substancji przed jej wprowadzeniem do stosowania klinicznego.¹

Toksyczność po wielokrotnym podaniu

W badaniach oceniających toksyczność pirfenidonu po wielokrotnym podaniu zaobserwowano zwiększenie masy wątroby u kilku gatunków zwierząt laboratoryjnych: myszy, szczurów i psów. Zmianie tej często towarzyszył przerost centralnozrazikowy wątroby. Co istotne z klinicznego punktu widzenia, po zakończeniu podawania substancji badanej, obserwowane zmiany wątrobowe wykazywały charakter odwracalny.²

Potencjał rakotwórczy

W przeprowadzonych badaniach rakotwórczości na gryzoniach (szczury i myszy) obserwowano zwiększoną częstość występowania guzów wątroby. Analiza mechanistyczna wykazała, że zmiany nowotworowe w wątrobie są konsekwencją indukcji mikrosomalnych enzymów wątrobowych przez pirfenidon. Co niezwykle istotne, mechanizm ten nie został zaobserwowany u pacjentów otrzymujących pirfenidon, co wskazuje, że te obserwacje przedkliniczne prawdopodobnie nie mają zastosowania do ludzi.³

Dodatkowo, u samic szczurów stwierdzono statystycznie istotny wzrost częstości występowania guzów macicy przy stosowaniu dużej dawki 1500 mg/kg/dobę, co stanowi 37-krotność dawki terapeutycznej stosowanej u ludzi (2403 mg/dobę). Szczegółowe badania mechanistyczne wskazują, że powstawanie guzów macicy wiąże się najprawdopodobniej z przewlekłymi zaburzeniami równowagi hormonów płciowych, zależnymi od dopaminy. Mechanizm ten jest charakterystyczny dla szczurów i nie występuje u ludzi, co sugeruje brak odniesienia do bezpieczeństwa klinicznego.⁴

Toksyczny wpływ na reprodukcję

Przeprowadzone badania toksycznego wpływu na reprodukcję dostarczyły istotnych danych dotyczących bezpieczeństwa w kontekście rozrodczym. U szczurów nie wykazano niekorzystnych działań pirfenidonu na:

• Płodność samców i samic
• Rozwój pourodzeniowy potomstwa

Ponadto, nie stwierdzono działania teratogennego pirfenidonu zarówno u szczurów (dawka 1000 mg/kg/dobę), jak i u królików (dawka 300 mg/kg/dobę).⁵

Badania wykazały, że pirfenidon i/lub jego metabolity przenikają przez barierę łożyskową u zwierząt, z możliwością kumulacji substancji czynnej i/lub jej metabolitów w płynie owodniowym.⁶

Przy stosowaniu wysokich dawek pirfenidonu u szczurów zaobserwowano następujące efekty:

• Przedłużenie cyklu rozrodczego i zwiększona częstość nieregularnych cyklów przy dawkach ≥450 mg/kg/dobę
• Wydłużenie czasu ciąży i zmniejszenie przeżywalności płodów przy dawkach ≥1000 mg/kg/dobę

⁷

W badaniach na szczurach w okresie laktacji wykazano, że pirfenidon i/lub jego metabolity przenikają do mleka matki i mogą się w nim kumulować.⁸

Potencjał genotoksyczny

Standardowe badania genotoksyczności nie dostarczyły dowodów na mutagenne lub genotoksyczne działanie pirfenidonu. Również w badaniach z ekspozycją na promieniowanie UV nie wykazano działania mutagennego substancji.⁹

Warto jednak odnotować, że w badaniach ekspozycji na promieniowanie UV uzyskano pozytywne wyniki testu fotoklastogennego w komórkach płuc chomika chińskiego, co sugeruje potencjalne interakcje z promieniowaniem UV.¹⁰

Fototoksyczność

Przeprowadzono również badania oceniające potencjalne działanie fototoksyczne pirfenidonu. Po doustnym podaniu substancji świnkom morskim, które następnie były eksponowane na promieniowanie UVA/UVB, nie zaobserwowano działania fototoksycznego ani cech podrażnienia skóry. Dodatkowo wykazano, że stosowanie filtra przeciwsłonecznego skutecznie zmniejszało nasilenie zmian skórnych związanych z ekspozycją na promieniowanie UV.¹¹