Właściwości farmakodynamiczne
Piperacillin/Tazobactam Noridem 2 g + 0,25 g

Właściwości farmakodynamiczne piperacyliny z tazobaktamem

Piperacylina z tazobaktamem należy do grupy farmakoterapeutycznej leków przeciwbakteryjnych do stosowania ogólnego, stanowiąc połączenie penicylin z inhibitorami beta-laktamazy (kod ATC: J01C R05). Lek ten wykazuje szerokie spektrum działania przeciwbakteryjnego, co czyni go skutecznym narzędziem w terapii różnorodnych zakażeń bakteryjnych.¹

Mechanizm działania

Piperacylina jest półsyntetyczną penicyliną o szerokim spektrum działania, która wykazuje działanie bakteriobójcze poprzez hamowanie syntezy przegrody poprzecznej i ściany komórkowej bakterii. Mechanizm ten prowadzi do zaburzenia integralności strukturalnej komórki bakteryjnej, co skutkuje jej zniszczeniem.²

Tazobaktam, będący beta-laktamem strukturalnie powiązanym z penicylinami, funkcjonuje jako inhibitor wielu beta-laktamaz – enzymów bakteryjnych odpowiedzialnych za oporność na antybiotyki beta-laktamowe. Należy podkreślić, że tazobaktam nie wykazuje działania hamującego wobec enzymów AmpC ani metalo-beta-laktamaz. Jego główna rola polega na rozszerzeniu spektrum działania piperacyliny, umożliwiając jej skuteczne zwalczanie bakterii wytwarzających beta-laktamazy, które w innych okolicznościach byłyby oporne na działanie samej piperacyliny.³

Zależności farmakokinetyczno-farmakodynamiczne

Głównym farmakodynamicznym wyznacznikiem skuteczności piperacyliny jest czas, w którym jej stężenie w osoczu przewyższa minimalne stężenie hamujące wzrost bakterii (T>MIC). Parametr ten jest kluczowy dla określenia optymalnego schematu dawkowania w terapii klinicznej.^{MIC), jest głównym farmakodynamicznym wyznacznikiem skuteczności piperacyliny.”>4}

Mechanizmy oporności

W przypadku połączenia piperacyliny z tazobaktamem wyróżnia się dwa główne mechanizmy oporności bakteryjnej:

• Unieczynnianie piperacyliny przez beta-laktamazy niewrażliwe na działanie tazobaktamu, należące do klas molekularnych B, C i D.⁵
• Modyfikacja białek wiążących penicyliny (PBP), prowadząca do zmniejszenia powinowactwa piperacyliny do docelowych struktur molekularnych w komórce bakteryjnej.⁶

Dodatkowo, bakterie Gram-ujemne mogą rozwijać oporność poprzez zmiany przepuszczalności błony komórkowej oraz zwiększenie ekspresji wielolekowych pomp efflux, które usuwają lek z komórki.⁷

Wartości graniczne

Europejski Komitet ds. Oznaczania Lekowrażliwości (EUCAST) opracował wartości graniczne klinicznego minimalnego stężenia hamującego dla połączenia piperacyliny z tazobaktamem (wersja 14.0, obowiązująca od 01-01-2024). Podczas badania wrażliwości stężenie tazobaktamu utrzymywane jest na stałym poziomie 4 mg/L.⁸

Dodatkowo, dla niektórych drobnoustrojów istnieją specjalne uwagi interpretacyjne dotyczące określania wrażliwości:^{) mg/L piperacyliny: Enterobacterales (dawniej Enterobacteriaceae) 8/8 […] Rodzaj Vibrio 1/1″>9}

• Staphylococcus spp.: Większość szczepów S. aureus wytwarza penicylinazę, a niektóre wykazują oporność na metycylinę. Gronkowce wrażliwe na penicylinę benzylową i cefoksytynę można uznać za wrażliwe na wszystkie penicyliny. Izolaty oporne na cefoksytynę są oporne na wszystkie penicyliny.¹⁰
• Enterococcus spp.: E. faecalis zazwyczaj wykazuje wrażliwość na ampicylinę, amoksycylinę i piperacylinę (z inhibitorem lub bez), podczas gdy u E. faecium oporność jest powszechna.¹¹
• Streptococcus spp.: Wrażliwość paciorkowców grup A, B, C i G na penicyliny można wnioskować na podstawie wrażliwości na penicylinę benzylową. Dla S. pneumoniae zaleca się badanie przesiewowe z użyciem krążka z oksacyliną.¹²
• Beztlenowce: Dla rodzajów Bacteroides, Prevotella, Fusobacterium i Clostridium perfringens izolaty wrażliwe na penicylinę benzylową mogą być uznane za wrażliwe na piperacylinę z tazobaktamem.¹³

Spektrum aktywności przeciwbakteryjnej

Rozpowszechnienie oporności nabytej u poszczególnych szczepów bakterii może różnić się geograficznie i zmieniać w czasie, dlatego przy leczeniu ciężkich zakażeń zaleca się korzystanie z lokalnych danych dotyczących wrażliwości drobnoustrojów. W przypadku wątpliwości co do skuteczności leku wobec określonych patogenów należy skonsultować się ze specjalistą.¹⁴

Klasyfikacja bakterii według wrażliwości na połączenie piperacyliny z tazobaktamem przedstawia się następująco:

Gatunki zwykle wrażliwe

Bakterie tlenowe Gram-dodatnie:

• Enterococcus faecalis (wyłącznie izolaty wrażliwe na ampicylinę lub penicylinę)
• Listeria monocytogenes
• Staphylococcus aureus (wyłącznie izolaty wrażliwe na metycylinę)
• Rodzaj Staphylococcus, koagulazo-ujemny (wyłącznie izolaty wrażliwe na metycylinę)
• Streptococcus pyogenes (paciorkowce grupy A)
• Streptococcus agalactiae (paciorkowce grupy B)

Bakterie tlenowe Gram-ujemne:

• Citrobacter koseri
• Haemophilus influenzae
• Moraxella catarrhalis
• Proteus mirabilis

Bakterie beztlenowe:

• Rodzaj Clostridium
• Rodzaj Eubacterium
• Beztlenowe ziarniaki Gram-dodatnie (w tym Anaerococcus, Finegoldia, Parvimonas, Peptoniphilus oraz Peptostreptococcus spp.)
• Grupa Bacteroides fragilis
• Rodzaj Fusobacterium
• Rodzaj Porphyromonas
• Rodzaj Prevotella

Gatunki z potencjalną opornością nabytą

Bakterie tlenowe Gram-dodatnie:

• Enterococcus faecium
• Streptococcus pneumoniae
• Grupa Streptococcus viridans

Bakterie tlenowe Gram-ujemne:

• Acinetobacter baumannii
• Citrobacter freundii
• Rodzaj Enterobacter
• Escherichia coli
• Klebsiella pneumoniae
• Morganella morganii
• Proteus vulgaris
• Providencia sp.
• Pseudomonas aeruginosa
• Rodzaj Serratia

Gatunki o oporności wrodzonej

Bakterie tlenowe Gram-dodatnie:

• Corynebacterium jeikeium

Bakterie tlenowe Gram-ujemne:

• Burkholderia cepacia
• Rodzaj Legionella
• Ochrobactrum anthropi
• Stenotrophomonas maltophilia

Inne drobnoustroje:

• Chlamydophilia pneumoniae
• Mycoplasma pneumoniae

Warto podkreślić, że paciorkowce nie wytwarzają beta-laktamaz, a ich ewentualna oporność wynika ze zmian w białkach wiążących penicylinę (PBP). Wrażliwe izolaty pozostają wrażliwe na samą piperacylinę. Dotychczas nie odnotowano przypadków oporności S. pyogenes na penicylinę.¹⁵

Właściwości farmakokinetyczne

Wchłanianie

Po podaniu dożylnym dawki 4 g piperacyliny + 0,5 g tazobaktamu w infuzji trwającej 30 minut, maksymalne stężenia w osoczu wynoszą odpowiednio 298 µg/ml dla piperacyliny i 34 µg/ml dla tazobaktamu.¹⁶

Dystrybucja

Zarówno piperacylina, jak i tazobaktam wiążą się z białkami osocza w około 30%. Obecność innych substancji nie wpływa na wiązanie tych składników z białkami. Metabolit tazobaktamu w minimalnym stopniu wiąże się z białkami osocza.¹⁷

Piperacylina z tazobaktamem charakteryzuje się dobrą penetracją do tkanek i płynów ustrojowych, w tym do:

• błony śluzowej jelit
• pęcherzyka żółciowego
• płuc
• żółci
• kości

Średnie stężenia leku w tkankach stanowią zwykle od 50% do 100% stężenia w osoczu. Podobnie jak w przypadku innych penicylin, dystrybucja do płynu mózgowo-rdzeniowego u pacjentów bez stanu zapalnego opon mózgowych jest ograniczona.¹⁸

Metabolizm

Piperacylina ulega przekształceniu do metabolitu deetylowego, który charakteryzuje się słabszą aktywnością mikrobiologiczną niż związek macierzysty. Tazobaktam metabolizowany jest do jednego metabolitu, pozbawionego aktywności przeciwbakteryjnej.¹⁹

Wydalanie

Piperacylina i tazobaktam wydalane są przez nerki w procesach przesączania kłębuszkowego i aktywnego wydzielania kanalikowego. Piperacylina jest szybko eliminowana w postaci niezmienionej (68% podanej dawki wykrywane jest w moczu). Tazobaktam i jego metabolit wydalane są głównie przez nerki – 80% dawki występuje w moczu w postaci niezmienionej, a 20% jako metabolit. Piperacylina, tazobaktam i deetylopiperacylina są wydzielane również z żółcią.²⁰

Po jednokrotnym lub wielokrotnym podaniu zdrowym ochotnikom, okres półtrwania piperacyliny i tazobaktamu w osoczu wynosi od 0,7 do 1,2 godziny i nie zależy od dawki ani czasu trwania infuzji. Okresy półtrwania obu składników wydłużają się wraz ze zmniejszeniem klirensu nerkowego.²¹

Interakcje farmakokinetyczne między składnikami preparatu są minimalne. Tazobaktam nie wpływa znacząco na farmakokinetykę piperacyliny, natomiast piperacylina może nieznacznie obniżać klirens tazobaktamu.²²

Farmakokinetyka w szczególnych grupach pacjentów

Pacjenci z zaburzeniami czynności wątroby

U pacjentów z marskością wątroby okres półtrwania piperacyliny wydłuża się o około 25%, a tazobaktamu o około 18% w porównaniu z osobami zdrowymi.²³

Pacjenci z zaburzeniami czynności nerek

Okresy półtrwania piperacyliny i tazobaktamu wydłużają się wraz ze zmniejszaniem się klirensu kreatyniny. U pacjentów z klirensem kreatyniny poniżej 20 ml/min okres półtrwania piperacyliny jest dwukrotnie dłuższy, a tazobaktamu aż czterokrotnie dłuższy w porównaniu z pacjentami z prawidłową czynnością nerek.²⁴

Pacjenci poddawani dializie

Hemodializa pozwala na usunięcie 30-50% podanej dawki piperacyliny z tazobaktamem oraz dodatkowo 5% dawki tazobaktamu w postaci metabolitu. Dializa otrzewnowa jest mniej skuteczna i umożliwia eliminację około 6% dawki piperacyliny, 21% dawki tazobaktamu i do 18% dawki tazobaktamu w postaci metabolitu.²⁵

Dzieci i młodzież

Analiza farmakokinetyki populacyjnej wykazała, że klirens piperacyliny u dzieci w wieku od 9 miesięcy do 12 lat jest porównywalny z klirensem u dorosłych, ze średnią wartością 5,64 (0,34) ml/min/kg masy ciała. U dzieci młodszych, w wieku od 2 do 9 miesięcy, szacunkowy klirens piperacyliny jest niższy i wynosi około 80% tej wartości. Średnia objętość dystrybucji piperacyliny w populacji wynosi 0,243 (0,011) l/kg masy ciała i nie zależy od wieku.²⁶

Pacjenci w podeszłym wieku

U pacjentów w podeszłym wieku średni okres półtrwania piperacyliny jest dłuższy o 32%, a tazobaktamu o 55% w porównaniu z osobami młodszymi. Różnice te wynikają prawdopodobnie ze zmian klirensu kreatyniny związanych z wiekiem.²⁷

Różnice etniczne

Nie zaobserwowano istotnych różnic w farmakokinetyce piperacyliny i tazobaktamu między zdrowymi ochotnikami pochodzenia azjatyckiego (n=9) i kaukaskiego (n=9), którzy otrzymali pojedynczą dawkę 4 g piperacyliny + 0,5 g tazobaktamu.²⁸

Dane przedkliniczne dotyczące bezpieczeństwa

Konwencjonalne badania farmakologiczne dotyczące toksyczności po podaniu wielokrotnym oraz genotoksyczności nie wykazały szczególnego zagrożenia dla człowieka związanego ze stosowaniem piperacyliny z tazobaktamem. Nie przeprowadzono badań oceniających potencjalne działanie rakotwórcze tego połączenia.²⁹

Wpływ na rozród i rozwój

W badaniach dotyczących wpływu na płodność i rozród u szczurów, którym podawano dootrzewnowo tazobaktam lub piperacylinę z tazobaktamem, odnotowano:

• zmniejszenie liczebności miotów
• zwiększenie liczby płodów z opóźnionym procesem kostnienia
• zwiększenie liczby płodów z wadami żeber

Efekty te występowały równocześnie z toksycznością dla samic. Nie stwierdzono natomiast zaburzeń płodności pokolenia F1 ani nieprawidłowości w rozwoju zarodkowym pokolenia F2.³⁰

Badania teratogenności przeprowadzone na myszach i szczurach, którym podawano dożylnie tazobaktam lub piperacylinę z tazobaktamem, wykazały, że dawki toksyczne dla matek powodowały niewielkie zmniejszenie masy ciała płodów u szczurów, ale nie stwierdzono działania teratogennego.³¹

Dootrzewnowe podawanie szczurom tazobaktamu lub piperacyliny z tazobaktamem wiązało się z około- i poporodowymi zaburzeniami rozwoju, takimi jak:

• zmniejszona masa ciała noworodków
• zwiększony odsetek martwych urodzeń
• zwiększona śmiertelność noworodków

Efekty te występowały w powiązaniu z działaniem toksycznym na organizm matki.³²