Właściwości farmakodynamiczne piperacyliny z tazobaktamem

Piperacylina z tazobaktamem należy do grupy farmakoterapeutycznej leków przeciwbakteryjnych do stosowania ogólnego, stanowiąc połączenie penicylin z inhibitorami beta-laktamazy (kod ATC: J01CR05). Produkt ten charakteryzuje się szerokim spektrum działania przeciwbakteryjnego, co czyni go wartościowym środkiem w terapii szeregu zakażeń bakteryjnych.¹

Mechanizm działania

Piperacylina, będąca półsyntetyczną penicyliną o szerokim spektrum działania, wykazuje działanie bakteriobójcze poprzez skuteczne hamowanie syntezy ściany komórkowej bakterii. Z kolei tazobaktam, substancja o strukturze podobnej do penicylin, funkcjonuje jako inhibitor wielu beta-laktamaz. Te enzymy bakteryjne zwykle odpowiadają za rozwój oporności drobnoustrojów na penicyliny i cefalosporyny. Należy jednak zaznaczyć, że tazobaktam nie wykazuje aktywności hamującej wobec enzymów AmpC ani metalo-beta-laktamaz. Dzięki obecności tazobaktamu, spektrum działania piperacyliny zostaje znacząco rozszerzone o wiele szczepów bakteryjnych wytwarzających beta-laktamazy, które w innym przypadku byłyby oporne na działanie samej piperacyliny.²

Zależności farmakokinetyczno-farmakodynamiczne

Głównym wyznacznikiem skuteczności przeciwbakteryjnej piperacyliny jest czas, w którym jej stężenie w osoczu przekracza minimalne stężenie hamujące (T > MIC) dla danego patogenu. Ten parametr stanowi kluczowy wskaźnik farmakodynamiczny, determinujący efektywność terapeutyczną leku. ^{MIC), jest głównym farmakodynamicznym wyznacznikiem skuteczności piperacyliny.”>3}

Mechanizmy oporności

Oporność bakterii na piperacylinę z tazobaktamem rozwija się głównie poprzez dwa zasadnicze mechanizmy:

• Unieczynnienie piperacyliny przez beta-laktamazy, które nie podlegają inhibicji przez tazobaktam – dotyczy to enzymów należących do klas molekularnych B, C i D.
• Modyfikacja białek wiążących penicylinę (PBP), prowadząca do zmniejszenia powinowactwa piperacyliny do struktur docelowych w komórkach bakteryjnych.

Dodatkowo, istotną rolę w rozwoju oporności na piperacylinę z tazobaktamem mogą odgrywać zmiany w przepuszczalności błony komórkowej bakterii oraz zwiększona ekspresja wielolekowych pomp efflux, które aktywnie usuwają lek z wnętrza komórki. Te mechanizmy są szczególnie istotne w przypadku bakterii Gram-ujemnych.⁴

Wartości graniczne minimalnego stężenia hamującego

Zgodnie z zaleceniami EUCAST (Europejski Komitet ds. Oznaczania Lekowrażliwości), dla piperacyliny z tazobaktamem ustalono następujące wartości graniczne minimalnego stężenia hamującego (Tabele klinicznych wartości granicznych EUCAST wersja 12.0, obowiązująca od 2022-01-01). Przy badaniu wrażliwości patogenów, stężenie tazobaktamu jest stałe i wynosi 4 mg/L.⁵

Profil wrażliwości mikroorganizmów

Występowanie nabytej oporności na piperacylinę z tazobaktamem może wykazywać istotne zróżnicowanie geograficzne oraz zmienność czasową. Podczas leczenia ciężkich zakażeń zaleca się korzystanie z lokalnych danych dotyczących wzorców oporności. W przypadkach, gdy lokalne dane wskazują na wysoki poziom oporności, mogący podważać zasadność zastosowania tego antybiotyku w określonych typach zakażeń, wskazana jest konsultacja ze specjalistą w dziedzinie chorób zakaźnych.⁶

Gatunki bakterii zwykle wrażliwe na piperacylinę z tazobaktamem

Poniżej przedstawiono szczegółowy podział mikroorganizmów według ich wrażliwości na piperacylinę z tazobaktamem:⁷

Bakterie tlenowe Gram-dodatnie

• Enterococcus faecalis – wyłącznie izolaty wrażliwe na ampicylinę lub penicylinę
• Listeria monocytogenes
• Staphylococcus aureus – wyłącznie izolaty wrażliwe na metycylinę (MSSA)
• Koagulazo-ujemne szczepy z rodzaju Staphylococcus – wyłącznie izolaty wrażliwe na metycylinę
• Streptococcus agalactiae (paciorkowce grupy B)
• Streptococcus pyogenes (paciorkowce grupy A)

Bakterie tlenowe Gram-ujemne

• Citrobacter koseri
• Haemophilus influenzae
• Moraxella catarrhalis
• Proteus mirabilis

Bakterie beztlenowe Gram-dodatnie

• Rodzaj Clostridium
• Rodzaj Eubacterium
• Beztlenowe ziarenkowce Gram-dodatnie – w tym Anaerococcus, Finegoldia, Parvimonas, Peptoniphilus oraz Peptostreptococcus spp.

Bakterie beztlenowe Gram-ujemne

• Grupa Bacteroides fragilis
• Rodzaj Fusobacterium
• Rodzaj Porphyromonas
• Rodzaj Prevotella

Gatunki bakterii, u których może wystąpić problem oporności nabytej

Bakterie tlenowe Gram-dodatnie

• Enterococcus faecium
• Streptococcus pneumoniae
• Grupa Streptococcus viridans

Bakterie tlenowe Gram-ujemne

• Acinetobacter baumannii
• Citrobacter freundii
• Rodzaj Enterobacter
• Escherichia coli
• Klebsiella pneumoniae
• Morganella morganii
• Proteus vulgaris
• Rodzaj Providencia
• Pseudomonas aeruginosa
• Rodzaj Serratia

Gatunki bakterii o oporności naturalnej

Bakterie tlenowe Gram-dodatnie

• Corynebacterium jeikeium

Bakterie tlenowe Gram-ujemne

• Burkholderia cepacia
• Rodzaj Legionella
• Ochrobactrum anthropi
• Stenotrophomonas maltophilia

Inne bakterie

• Chlamydophila pneumoniae
• Mycoplasma pneumoniae

Należy zaznaczyć, że paciorkowce nie produkują beta-laktamaz, a ich oporność wynika z mutacji w białkach wiążących penicylinę (PBP). Izolaty wrażliwe na penicylinę wykazują zatem wrażliwość na samą piperacylinę. W przypadku Streptococcus pyogenes nie odnotowano dotychczas przypadków oporności na penicylinę.⁸

Dane z badań klinicznych

Badanie Merino – infekcje krwi spowodowane przez producentów ESBL

Istotne informacje dotyczące skuteczności piperacyliny z tazobaktamem w leczeniu ciężkich zakażeń pochodzą z prospektywnego, randomizowanego badania klinicznego (Badanie Merino). W tym badaniu porównywano efektywność piperacyliny z tazobaktamem z meropenemem w leczeniu zakażeń krwi wywołanych przez Escherichia coli lub Klebsiella pneumoniae produkujące beta-laktamazy o rozszerzonym spektrum substratowym (ESBL), niewrażliwe na ceftriakson.⁹

Wyniki badania wykazały, że:

• W grupie leczonej piperacyliną z tazobaktamem pierwszorzędowy punkt końcowy badania (śmiertelność 30-dniowa) osiągnęło 23 ze 187 pacjentów (12,3%).
• W grupie leczonej meropenemem ten sam punkt końcowy osiągnęło 7 ze 191 pacjentów (3,7%).
• Różnica ryzyka wyniosła 8,6% (jednostronny 97,5% przedział ufności: od −∞ do 14,5%; P = 0,90 dla równorzędności).

Powyższe dane wskazują, że nie została osiągnięta założona równorzędność obu terapii, gdyż różnica nie spełniała ustalonego marginesu równorzędności wynoszącego 5%.¹⁰

Analiza populacji zgodnej z protokołem badania potwierdziła te wyniki:

• W grupie piperacyliny z tazobaktamem pierwszorzędowy punkt końcowy osiągnęło 18 ze 170 pacjentów (10,6%).
• W grupie meropenemu ten sam punkt końcowy osiągnęło 7 ze 186 pacjentów (3,8%).
• Różnica ryzyka wyniosła 6,8% (jednostronny 97,5% przedział ufności: od −∞ do 12,8%; P = 0,76 dla równorzędności).

W zakresie drugorzędowych punktów końcowych odnotowano następujące rezultaty:

• Ustąpienie kliniczne i mikrobiologiczne zakażenia do 4. dnia terapii wystąpiło u 121 ze 177 pacjentów (68,4%) w grupie piperacyliny z tazobaktamem.
• Ten sam punkt końcowy osiągnęło 138 ze 185 pacjentów (74,6%) w grupie meropenemu.
• Różnica ryzyka wyniosła 6,2% (95% przedział ufności: od −15,5 do 3,1%; P = 0,19).

Dla punktów drugorzędowych stosowano testy dwustronne, przy czym za istotne statystycznie uznawano wartości P < 0,05.<sup data-drug="Piperacillin + Tazobactam Eugia" data-section="Właściwości farmakodynamiczne" title="Wyniki były zgodne w analizie populacji zgodnej z protokołem, z 18 ze 170 pacjentów (10,6%) spełniających pierwszorzędowy punkt końcowy w grupie piperacyliny/tazobaktamu w porównaniu z 7 z 186 (3,8%) w grupie meropenemu (różnica ryzyka 6,8 % [jednostronny 97,5% CI, −∞ do 12,8%]; P = 0,76 dla równorzędności). Ustąpienie kliniczne i mikrobiologiczne (wyniki drugorzędowe) do dnia 4 wystąpiło u 121 ze 177 pacjentów (68,4%) w grupie piperacyliny z tazobaktamem w porównaniu z 138 ze 185 (74,6%), randomizowanych do grupy otrzymującej meropenem (różnica ryzyka 6,2% [95% CI − 15,5 do 3,1%]; P = 0,19). W przypadku wyników drugorzędowych testy statystyczne były dwustronne, przy czym P 11

Istotne jest podkreślenie, że w badaniu Merino odnotowano nierównowagę w śmiertelności między badanymi grupami. Przypuszcza się jednak, że zgony w grupie stosującej piperacylinę z tazobaktamem były związane raczej z chorobami podstawowymi niż ze współistniejącym zakażeniem.¹²