Właściwości farmakokinetyczne leku Perindopril + Amlodipine Teva Pharmaceuticals

Lek Perindopril + Amlodipine Teva Pharmaceuticals zawiera dwie substancje czynne: peryndopryl (w postaci tozylanu) oraz amlodypinę (w postaci bezylanu). Badania farmakokinetyczne potwierdziły, że szybkość i stopień wchłaniania obu substancji czynnych z tego złożonego produktu leczniczego nie różnią się znacząco od wartości obserwowanych przy przyjmowaniu tych substancji w oddzielnie podawanych tabletkach.¹

Farmakokinetyka peryndoprylu

Wchłanianie peryndoprylu

Peryndopryl charakteryzuje się szybkim wchłanianiem z przewodu pokarmowego po podaniu doustnym. Maksymalne stężenie w osoczu osiągane jest już po 1 godzinie od przyjęcia leku. Okres półtrwania peryndoprylu w osoczu wynosi zaledwie 1 godzinę. Należy podkreślić, że peryndopryl jest prolekiem, który wymaga aktywacji metabolicznej. Z podanej dawki peryndoprylu tylko około 27% wchłania się do krwioobiegu w postaci czynnego metabolitu – peryndoprylatu. Ponadto peryndopryl tworzy 5 innych metabolitów, które jednak nie wykazują aktywności farmakologicznej.²

W przypadku aktywnego metabolitu peryndoprylu – peryndoprylatu, maksymalne stężenie w osoczu osiągane jest nieco później, po 3-4 godzinach od przyjęcia leku. Istotnym czynnikiem wpływającym na biodostępność peryndoprylu jest przyjmowanie posiłków, które zmniejszają konwersję do peryndoprylatu. Z tego powodu zaleca się przyjmowanie leku rano przed posiłkiem, w pojedynczej dawce dobowej. Wykazano także liniową zależność pomiędzy dawką peryndoprylu a jego stężeniem w osoczu.³

Dystrybucja peryndoprylu

Objętość dystrybucji dla niezwiązanego peryndoprylatu wynosi około 0,2 l/kg. Peryndoprylat wiąże się z białkami osocza w 20%, przy czym głównym białkiem wiążącym jest konwertaza angiotensyny. Istotną cechą tego wiązania jest jego zależność od stężenia leku w osoczu.⁴

Eliminacja peryndoprylu

Peryndoprylat jest usuwany głównie przez nerki. Końcowy okres półtrwania frakcji niezwiązanej wynosi około 17 godzin, co pozwala na uzyskanie stanu równowagi dynamicznej w ciągu 4 dni stosowania leku.⁵

Peryndopryl w szczególnych grupach pacjentów

U pacjentów w podeszłym wieku, z niewydolnością serca lub niewydolnością nerek eliminacja peryndoprylatu jest zmniejszona. Ta zmiana farmakokinetyki wymaga dostosowania dawkowania (patrz informacje o dawkowaniu w ChPL). W praktyce klinicznej zaleca się regularne monitorowanie stężeń kreatyniny i potasu u tych pacjentów.⁶

Wartość klirensu dializacyjnego peryndoprylatu wynosi 70 ml/min, co jest istotną informacją dla pacjentów hemodializowanych.⁷

U pacjentów z marskością wątroby kinetyka peryndoprylu ulega zmianie – klirens wątrobowy substancji macierzystej jest zmniejszony o około 50%. Jednak ilość powstającego peryndoprylatu (aktywnego metabolitu) nie jest zmniejszona, dlatego u tych pacjentów nie jest konieczne dostosowanie dawki leku.⁸

Farmakokinetyka amlodypiny

Wchłanianie amlodypiny

Po podaniu doustnym dawek terapeutycznych amlodypina jest dobrze wchłaniana z przewodu pokarmowego. Maksymalne stężenie leku we krwi osiągane jest po 6-12 godzinach od podania dawki, co wskazuje na wolniejsze wchłanianie niż w przypadku peryndoprylu. Bezwzględna biodostępność amlodypiny jest dość wysoka i wynosi od 64% do 80%. W przeciwieństwie do peryndoprylu, biodostępność amlodypiny nie zmienia się pod wpływem spożywanego pokarmu.⁹

Dystrybucja amlodypiny

Objętość dystrybucji amlodypiny wynosi około 21 l/kg, co wskazuje na rozległą dystrybucję leku w organizmie. Badania in vitro wykazały, że amlodypina w znacznym stopniu (około 97,5%) wiąże się z białkami osocza.¹⁰

Metabolizm i eliminacja amlodypiny

Amlodypina charakteryzuje się długim okresem półtrwania w fazie eliminacji, który wynosi około 35-50 godzin, co pozwala na dawkowanie raz na dobę. Metabolizm amlodypiny odbywa się głównie w wątrobie, gdzie powstają nieaktywne metabolity. Około 60% podanej dawki amlodypiny ulega wydaleniu z moczem w postaci metabolitów, natomiast około 10% wydalane jest w postaci niezmienionej.¹¹

Amlodypina w szczególnych grupach pacjentów

Pacjenci w podeszłym wieku

U pacjentów w podeszłym wieku czas do osiągnięcia maksymalnego stężenia amlodypiny w osoczu jest podobny jak u młodszych pacjentów. Obserwuje się jednak tendencję do zmniejszania się klirensu amlodypiny u osób starszych, co skutkuje zwiększeniem wartości pola pod krzywą stężenia leku w czasie (AUC) oraz wydłużeniem okresu półtrwania w fazie eliminacji. U pacjentów z zastoinową niewydolnością serca również obserwuje się zwiększenie wartości AUC i wydłużenie okresu półtrwania, co jest zgodne z przewidywaniami dla tej grupy wiekowej.¹²

Pacjenci z zaburzeniami czynności wątroby

Dane kliniczne dotyczące stosowania amlodypiny u pacjentów z zaburzeniami czynności wątroby są bardzo ograniczone. Wiadomo jednak, że u tych pacjentów obserwuje się zmniejszony klirens amlodypiny, co prowadzi do wydłużenia okresu półtrwania oraz zwiększenia wartości AUC o około 40-60%. Zmiany te wskazują na konieczność zachowania ostrożności przy stosowaniu amlodypiny u pacjentów z niewydolnością wątroby.¹³

Dzieci i młodzież

Dane farmakokinetyczne dla populacji pediatrycznej pochodzą z badania obejmującego 74 dzieci w wieku od 12 miesięcy do 17 lat z nadciśnieniem tętniczym, którym podawano amlodypinę w dawkach od 1,25 mg do 20 mg raz lub dwa razy na dobę. Badanie to wykazało, że u dzieci w wieku 6-12 lat oraz u młodzieży w wieku 13-17 lat typowy klirens doustny (CL/F) wynosił odpowiednio 22,5 i 27,4 l/h u chłopców oraz 16,4 i 21,3 l/h u dziewcząt. Zaobserwowano duże różnice w narażeniu na lek pomiędzy poszczególnymi pacjentami. Dane dotyczące dzieci poniżej 6 roku życia są ograniczone.¹⁴

Porównanie właściwości farmakokinetycznych peryndoprylu i amlodypiny

Wpływ chorób współistniejących na farmakokinetykę substancji czynnych

Zarówno w przypadku peryndoprylu, jak i amlodypiny, obecność chorób współistniejących może istotnie wpływać na parametry farmakokinetyczne tych leków. U pacjentów w podeszłym wieku, z niewydolnością serca, niewydolnością nerek lub niewydolnością wątroby obserwuje się zmiany w farmakokinetyce obu substancji czynnych, które mogą wymagać dostosowania dawkowania. Szczególną ostrożność należy zachować u pacjentów z niewydolnością wątroby, gdyż zarówno peryndopryl, jak i amlodypina są metabolizowane w wątrobie. U pacjentów tych konieczne może być dostosowanie dawki w zależności od stopnia niewydolności wątroby oraz monitorowanie odpowiedzi na leczenie.¹⁵