Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie stosowania leku

Badania przedkliniczne nad bezpieczeństwem stosowania produktu leczniczego Perindopril + Amlodipine Teva Pharmaceuticals dostarczają istotnych informacji na temat profilu bezpieczeństwa obu substancji aktywnych: peryndoprylu oraz amlodypiny. Poniżej przedstawiono szczegółowe dane przedkliniczne dla każdej z tych substancji.

Peryndopryl – badania toksykologiczne

W badaniach dotyczących przewlekłej toksyczności peryndoprylu po podaniu doustnym, przeprowadzonych na szczurach i małpach, głównym organem docelowym była nerka. Zaobserwowano w niej cechy uszkodzenia, które jednak wykazywały charakter odwracalny. Jest to istotna informacja kliniczna, wskazująca na potencjalną nefrotoksyczność peryndoprylu przy długotrwałym stosowaniu, choć o charakterze przemijającym.¹

Peryndopryl – potencjał mutagenny

Przeprowadzono kompleksowe badania potencjału mutagennego peryndoprylu zarówno w warunkach in vitro, jak i in vivo. Wyniki tych badań nie wykazały działania mutagennego peryndoprylu, co stanowi ważny element oceny bezpieczeństwa tej substancji czynnej.²

Peryndopryl – wpływ na reprodukcję

Badania wpływu peryndoprylu na reprodukcję przeprowadzono na różnych gatunkach zwierząt laboratoryjnych (szczury, myszy, króliki i małpy). Nie wykazały one bezpośredniego potencjału embriotoksycznego ani teratogennego samego peryndoprylu. Jest to istotna obserwacja w kontekście bezpieczeństwa stosowania tej substancji.³

Należy jednak podkreślić, że inhibitory konwertazy angiotensyny jako grupa farmakologiczna, do której należy peryndopryl, mogą wywoływać działania niepożądane w późnym okresie rozwoju płodowego. Te działania obejmują:

• Zgon płodu
• Wady wrodzone u gryzoni i królików
• Zmiany patologiczne w nerkach
• Zwiększoną umieralność około- i poporodową

Powyższe obserwacje mają istotne znaczenie kliniczne i wskazują na potencjalne ryzyko stosowania inhibitorów ACE, w tym peryndoprylu, w okresie ciąży, szczególnie w drugim i trzecim trymestrze.⁴

Peryndopryl – potencjał rakotwórczy

Przeprowadzono długoterminowe badania oceniające potencjał rakotwórczy peryndoprylu na modelach zwierzęcych (szczury i myszy). Wyniki tych badań nie wykazały potencjału rakotwórczego, co stanowi ważny element profilu bezpieczeństwa tej substancji czynnej.⁵

Amlodypina – badania rozrodczości

Badania wpływu amlodypiny na rozrodczość przeprowadzone na szczurach i myszach dostarczyły istotnych informacji dotyczących bezpieczeństwa. Przy stosowaniu dawek około 50-krotnie większych niż maksymalne zalecane dawki dla ludzi (w przeliczeniu na mg/kg) zaobserwowano:

• Opóźniony termin porodu
• Dłuższy czas trwania porodu
• Zmniejszoną przeżywalność młodych

Te obserwacje wskazują na potencjalne ryzyko dla przebiegu ciąży i porodu przy wysokich dawkach amlodypiny.⁶

Amlodypina – wpływ na płodność

Przeprowadzono dwa rodzaje badań oceniających wpływ amlodypiny na płodność gryzoni:

1. W pierwszym badaniu nie odnotowano wpływu na płodność szczurów leczonych amlodypiną (samce przez 64 dni i samice 14 dni przed kryciem) w dawkach do 10 mg/kg/dobę, co stanowi 8-krotność maksymalnej zalecanej dawki dla ludzi wynoszącej 10 mg (w przeliczeniu na mg/m²).⁷
2. W drugim badaniu, samcom szczurów podawano amlodypinę bezylan przez 30 dni w dawce porównywalnej do dawki stosowanej u ludzi (w przeliczeniu na mg/kg). W tym przypadku zaobserwowano:⁸
   • Zmniejszenie stężenia hormonu folikulotropowego w osoczu
   • Zmniejszenie stężenia testosteronu w osoczu
   • Zmniejszenie gęstości spermy
   • Zmniejszenie liczby dojrzałych plemników
   • Zmniejszenie liczby komórek Sertoliego

Wyniki tych badań wskazują na potencjalny wpływ amlodypiny na parametry płodności u samców przy stosowaniu dawek zbliżonych do dawek terapeutycznych u ludzi, co może mieć znaczenie kliniczne w przypadku długotrwałego leczenia.

Amlodypina – potencjał rakotwórczy

Badania rakotwórczości przeprowadzono na szczurach i myszach, którym przez dwa lata podawano amlodypinę w pokarmie w stężeniach odpowiadających dawkom dobowym 0,5, 1,25 i 2,5 mg/kg/dobę. Wyniki tych badań nie dostarczyły dowodów na rakotwórcze działanie amlodypiny.⁹

Należy zaznaczyć, że największa badana dawka:

• Dla myszy była zbliżona do maksymalnej zalecanej dawki klinicznej wynoszącej 10 mg na dobę (w przeliczeniu na mg/m²)
• Dla szczurów była dwukrotnie większa od maksymalnej zalecanej dawki klinicznej
• Była bliska maksymalnej tolerowanej dawce dla myszy, ale nie dla szczurów

Powyższe dane wskazują na brak potencjału rakotwórczego amlodypiny w dawkach zbliżonych do dawek terapeutycznych.¹⁰

Amlodypina – potencjał mutagenny

Przeprowadzono kompleksowe badania mutagenności amlodypiny, które nie wykazały skutków związanych ze stosowaniem leku zarówno na poziomie genu, jak i chromosomu. Jest to istotny element oceny bezpieczeństwa tej substancji czynnej, wskazujący na brak potencjału genotoksycznego.¹¹

Całościowa ocena danych przedklinicznych

Dane przedkliniczne dotyczące peryndoprylu i amlodypiny, składników produktu leczniczego Perindopril + Amlodipine Teva Pharmaceuticals, nie wykazują istotnego ryzyka genotoksycznego ani rakotwórczego dla ludzi. Główne obawy dotyczące bezpieczeństwa wynikające z badań przedklinicznych koncentrują się na potencjalnym wpływie na nerki (peryndopryl), rozrodczość oraz płodność męską (amlodypina). Szczególną uwagę należy zwrócić na stosowanie inhibitorów konwertazy angiotensyny, w tym peryndoprylu, w okresie ciąży, ze względu na potencjalne działania niepożądane na płód w późnym okresie ciąży.