Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie
Perindopril/Amlodipine Krka 4 mg + 10 mg

Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie stosowania leku

Ocena bezpieczeństwa przedklinicznego produktu leczniczego Perindopril/Amlodipine Krka opiera się na badaniach przeprowadzonych dla obu substancji czynnych – peryndoprylu oraz amlodypiny. Poniżej przedstawiono szczegółowe wyniki badań przedklinicznych dla każdej z substancji aktywnych, obejmujące aspekty toksyczności, mutagenności, rakotwórczości oraz wpływu na rozrodczość.¹

Peryndopryl – badania toksyczności

W badaniach toksyczności przewlekłej po podaniu doustnym peryndoprylu u szczurów i małp stwierdzono, że głównym organem docelowym była nerka. W obydwu modelach zwierzęcych obserwowano cechy uszkodzenia nerek, które miały charakter odwracalny po zakończeniu podawania substancji.²

Peryndopryl – badania mutagenności

Przeprowadzone badania potencjału mutagennego peryndoprylu zarówno w warunkach in vitro, jak i in vivo, nie wykazały działania mutagennego tej substancji.³

Peryndopryl – wpływ na reprodukcję

Badania toksycznego wpływu peryndoprylu na reprodukcję prowadzono na różnych gatunkach zwierząt, w tym na szczurach, myszach, królikach i małpach. Nie stwierdzono bezpośredniego potencjału embriotoksycznego ani teratogennego związanego ze stosowaniem peryndoprylu. Należy jednak zaznaczyć, że inhibitory konwertazy angiotensyny jako grupa farmakologiczna mogą powodować działania niepożądane w późnym okresie rozwoju płodowego. W badaniach na gryzoniach i królikach obserwowano zmiany w nerkach płodów oraz zwiększoną umieralność około- i poporodową.⁴

Peryndopryl – potencjał rakotwórczy

W długoterminowych badaniach oceniających potencjał rakotwórczy peryndoprylu, prowadzonych na szczurach i myszach, nie zaobserwowano działania rakotwórczego tej substancji.⁵

Peryndopryl – wpływ na płodność

W badaniach na szczurach nie stwierdzono zaburzenia płodności ani u samców, ani u samic po podaniu peryndoprylu.⁶

Amlodypina – badania rakotwórczości

Badania rakotwórczości przeprowadzono na szczurach i myszach, którym przez dwa lata podawano amlodypinę w pokarmie. Stosowano stężenia odpowiadające dawkom dobowym 0,5, 1,25 i 2,5 mg/kg/dobę. Wyniki tych badań nie dostarczyły dowodów na rakotwórcze działanie amlodypiny. Warto podkreślić, że największa stosowana dawka (która dla myszy była zbliżona do maksymalnej zalecanej dawki klinicznej wynoszącej 10 mg na dobę w przeliczeniu na mg/m², a dla szczurów była dwukrotnie większa) była bliska maksymalnej tolerowanej dawce dla myszy, ale nie dla szczurów.⁷

Amlodypina – badania mutagenności

Przeprowadzone badania mutagenności nie wykazały skutków związanych ze stosowaniem amlodypiny zarówno na poziomie genu, jak i chromosomu.⁸

Amlodypina – wpływ na reprodukcję

Badania rozrodczości wykazały, że antagoniści wapnia, w tym amlodypina, mogą wykazywać u kilku gatunków zwierząt działanie toksyczne na zarodek i/lub działanie teratogenne. Efekt ten obserwowano szczególnie w formie zniekształceń dystalnych części szkieletu.⁹

W badaniach na gryzoniach zaobserwowano również opóźniony termin porodu i jego dłuższe trwanie oraz mniejszą przeżywalność młodych w przypadku dawek około 50-krotnie większych niż maksymalne zalecane dawki dla ludzi (w przeliczeniu na mg/kg).¹⁰

Amlodypina – wpływ na płodność

Ocenę wpływu amlodypiny na płodność przeprowadzono w kilku badaniach:

• W pierwszym badaniu, szczury otrzymywały amlodypinę w dawkach do 10 mg/kg/dobę (samce przez 64 dni i samice 14 dni przed kryciem). Dawka ta stanowi 8-krotność maksymalnej zalecanej dawki dla ludzi wynoszącej 10 mg, w przeliczeniu na mg/kg. W tym badaniu nie odnotowano wpływu na płodność szczurów.¹¹
• W innym badaniu, samce szczurów otrzymywały amlodypiny bezylan przez 30 dni w dawce porównywalnej do dawki dla ludzi (w przeliczeniu na mg/kg). W tym przypadku zaobserwowano zmniejszenie stężenia hormonu folikulotropowego i testosteronu w osoczu, a także zmniejszenie gęstości spermy oraz liczby dojrzałych plemników i komórek Sertoliego.¹²

* Wartości referencyjne oparte na masie ciała pacjenta wynoszącej 50 kg.¹³