Właściwości farmakodynamiczne leku Perindopril/Amlodipine Krka

Produkt leczniczy Perindopril/Amlodipine Krka należy do grupy farmakoterapeutycznej: leki działające na układ renina-angiotensyna, preparaty złożone zawierające inhibitory konwertazy angiotensyny i antagonistów wapnia; kod ATC: C09BB04. Lek zawiera dwie substancje czynne o uzupełniających się mechanizmach działania, co pozwala na skuteczne leczenie nadciśnienia tętniczego i choroby wieńcowej.¹

Mechanizm działania peryndoprylu

Peryndopryl działa jako inhibitor enzymu konwertującego angiotensynę (ACE), który odpowiada za przekształcanie angiotensyny I w angiotensynę II. Enzym ten (egzopeptydaza) nie tylko umożliwia konwersję angiotensyny I do substancji zwężającej naczynia, ale również powoduje degradację bradykininy – substancji rozszerzającej naczynia – do nieaktywnego heptapeptydu. Inhibicja ACE prowadzi do zmniejszenia stężenia angiotensyny II w osoczu, co skutkuje zwiększeniem aktywności reniny (poprzez zahamowanie ujemnego sprzężenia zwrotnego) oraz zmniejszeniem wydzielania aldosteronu. Ponadto, hamowanie ACE wpływa na zwiększenie aktywności układów kalikreina-kinina oraz prostaglandyn, co może mieć dodatkowy wpływ na efekt hipotensyjny leku.²

Należy zaznaczyć, że peryndopryl działa poprzez swój czynny metabolit – peryndoprylat. Pozostałe metabolity nie wykazują działania hamującego ACE w warunkach in vitro.³

Efekty farmakodynamiczne peryndoprylu w nadciśnieniu

Peryndopryl wykazuje skuteczność we wszystkich stopniach nadciśnienia (łagodnym, umiarkowanym i ciężkim). Efekt hipotensyjny obejmuje obniżenie zarówno ciśnienia skurczowego, jak i rozkurczowego, niezależnie od pozycji ciała pacjenta (leżącej czy stojącej).⁴

Mechanizm obniżenia ciśnienia tętniczego polega na zmniejszeniu obwodowego oporu naczyniowego, co prowadzi do zwiększenia obwodowego przepływu krwi bez wpływu na częstość akcji serca. Co istotne, peryndopryl zazwyczaj zwiększa przepływ krwi przez nerki, natomiast współczynnik przesączania kłębuszkowego (GFR) pozostaje przeważnie niezmieniony.⁵

W profilu działania peryndoprylu wyróżnia się:

• Szybki początek działania – maksymalne działanie przeciwnadciśnieniowe występuje po 4-6 godzinach od podania pojedynczej dawki
• Długi czas działania – efekt utrzymuje się przez co najmniej 24 godziny, przy czym efekt minimalny stanowi około 87-100% działania maksymalnego
• Brak tachyfilaksji – normalizacja ciśnienia utrzymuje się podczas długotrwałego leczenia
• Brak efektu z odbicia po przerwaniu leczenia⁶

Dodatkowym efektem działania peryndoprylu jest zmniejszenie przerostu lewej komory serca. Udowodniono także jego działanie rozszerzające naczynia krwionośne, które poprawia elastyczność dużych tętnic oraz zmniejsza współczynnik grubości ściany do światła naczynia w małych tętnicach.⁷

Efekty kliniczne peryndoprylu w chorobie wieńcowej

Skuteczność peryndoprylu u pacjentów ze stabilną chorobą wieńcową została potwierdzona w badaniu EUROPA – randomizowanym, wieloośrodkowym, międzynarodowym badaniu klinicznym z użyciem podwójnie ślepej próby, trwającym 4 lata. Badanie objęło 12 218 pacjentów w wieku powyżej 18 lat, których losowo przydzielono do grupy otrzymującej 8 mg peryndoprylu z tert-butyloaminą (co odpowiada 10 mg peryndoprylu z argininą) (n=6110) lub placebo (n=6108).⁸

Populacja badana obejmowała pacjentów z objawami choroby wieńcowej bez klinicznych objawów niewydolności serca. Aż 90% badanych przebyło wcześniej zawał mięśnia sercowego i/lub rewaskularyzację naczyń wieńcowych. Większość uczestników otrzymywała lek badany jako uzupełnienie standardowej terapii obejmującej inhibitory płytek, leki hipolipemizujące i beta-adrenolityki.⁹

Głównym punktem końcowym badania był złożony parametr obejmujący śmiertelność z przyczyn sercowo-naczyniowych, niezakończony zgonem zawał mięśnia sercowego i/lub zatrzymanie akcji serca z pomyślną resuscytacją. Wyniki wykazały, że zastosowanie peryndoprylu z tert-butyloaminą w dawce 8 mg (co odpowiada 10 mg peryndoprylu z argininą) raz na dobę spowodowało znaczące bezwzględne zmniejszenie ryzyka wystąpienia głównego punktu końcowego o 1,9% (względne zmniejszenie ryzyka o 20%, 95% CI [9,4; 28,6] – p<0,001).<sup data-drug="Perindopril/Amlodipine Krka" data-section="Właściwości farmakodynamiczne" title="Głównym kryterium skuteczności był złożony punkt końcowy obejmujący śmiertelność z przyczyn sercowo-naczyniowych, niezakończony zgonem zawał mięśnia sercowego i (lub) zatrzymanie akcji serca z pomyślną resuscytacją. Stosowanie peryndoprylu z tert-butyloaminą w dawce 8 mg (co odpowiada 10 mg peryndoprylu z argininą) raz na dobę powodowało znaczące bezwzględne zmniejszenie ryzyka wystąpienia głównego punktu końcowego o 1,9% (względne zmniejszenie ryzyka o 20%, 95% CI [9,4; 28,6] – p10

Szczególnie istotny efekt zaobserwowano w podgrupie pacjentów z zawałem mięśnia sercowego i/lub rewaskularyzacją w wywiadzie, gdzie bezwzględne zmniejszenie ryzyka wyniosło 2,2%, odpowiadając względnemu zmniejszeniu ryzyka o 22,4% (95% CI [12,0; 31,6] – p<0,001).<sup data-drug="Perindopril/Amlodipine Krka" data-section="Właściwości farmakodynamiczne" title="U pacjentów z zawałem mięśnia sercowego i (lub) rewaskularyzacją w wywiadzie obserwowano bezwzględne zmniejszenie ryzyka o 2,2%, odpowiadające względnemu zmniejszeniu ryzyka o 22,4% (95% CI [12,0; 31,6] – p11

Ważne badania kliniczne dotyczące terapii skojarzonej

W kontekście stosowania inhibitorów ACE w terapii skojarzonej należy uwzględnić wyniki istotnych badań klinicznych:

Badanie ONTARGET (ang. ONgoing Telmistartan Alone and in combination with Ramipril Global Endpoint Trial) – przeprowadzone u pacjentów z chorobami układu sercowo-naczyniowego, chorobami naczyń mózgowych w wywiadzie lub cukrzycą typu 2 z udowodnionymi uszkodzeniami narządów docelowych.¹²

Badanie VA NEPHRON-D (ang. The Veterans Affairs Nefropathy in Diabetes) – przeprowadzone u pacjentów z cukrzycą typu 2 oraz nefropatią cukrzycową.¹³

Oba badania wykazały brak istotnego korzystnego wpływu jednoczesnego stosowania inhibitora ACE i antagonisty receptora angiotensyny II na parametry nerkowe i/lub wyniki w zakresie chorobowości oraz śmiertelności sercowo-naczyniowej. Zaobserwowano natomiast zwiększone ryzyko hiperkaliemii, ostrego uszkodzenia nerek i/lub niedociśnienia. Ze względu na podobne właściwości farmakodynamiczne leków z tych grup, wyniki te mają znaczenie również w przypadku innych inhibitorów ACE oraz antagonistów receptora angiotensyny II.¹⁴

Konsekwencją tych badań jest zalecenie, aby u pacjentów z nefropatią cukrzycową nie stosować jednocześnie inhibitorów ACE i antagonistów receptora angiotensyny II.¹⁵

Podobnie, badanie ALTITUDE (ang. Aliskiren Trial in Type 2 Diabetes Using Cardiovascular and Renal Disease Endpoints) zaprojektowane w celu oceny korzyści z dodania aliskirenu do standardowego leczenia inhibitorem ACE lub antagonistą receptora angiotensyny II u pacjentów z cukrzycą typu 2 i przewlekłą chorobą nerek i/lub chorobą układu sercowo-naczyniowego, zostało przedwcześnie przerwane z powodu zwiększonego ryzyka działań niepożądanych. W grupie aliskirenu odnotowano częstsze występowanie zdarzeń niepożądanych, w tym ciężkich zdarzeń niepożądanych takich jak hiperkaliemia, niedociśnienie i niewydolność nerek, a także zwiększoną częstość zgonów sercowo-naczyniowych i udarów mózgu w porównaniu z grupą placebo.¹⁶

Mechanizm działania amlodypiny

Amlodypina jest antagonistą wapnia, który hamuje napływ jonów wapnia do mięśni serca i naczyń. Jej działanie przeciwnadciśnieniowe wynika z bezpośredniego efektu zwiotczającego na mięśnie gładkie naczyń.¹⁷

Mechanizm łagodzenia dławicy przez amlodypinę nie jest w pełni poznany, ale opiera się na dwóch głównych działaniach:

1. Rozszerzenie tętniczek obwodowych, co zmniejsza całkowity opór obwodowy (afterload). To odciążenie serca prowadzi do zmniejszenia zużycia energii przez mięsień sercowy oraz zapotrzebowania na tlen.
2. Rozszerzenie głównych tętnic wieńcowych oraz tętniczek wieńcowych, co zwiększa dopływ tlenu do mięśnia sercowego, szczególnie istotne u pacjentów z napadami dławicy typu Prinzmetala.¹⁸

Efekty kliniczne amlodypiny

W leczeniu nadciśnienia tętniczego amlodypina podawana raz na dobę zapewnia klinicznie istotne obniżenie ciśnienia (zarówno w pozycji leżącej, jak i stojącej) utrzymujące się przez 24 godziny.¹⁹

U pacjentów z dławicą piersiową amlodypina podawana raz na dobę wykazuje następujące efekty:

• Wydłużenie całkowitego czasu wysiłku
• Wydłużenie czasu do wystąpienia bólu dławicowego
• Wydłużenie czasu do obniżenia o 1 mm odcinka ST
• Zmniejszenie częstości napadów dławicowych
• Zmniejszenie zużycia glicerolu triazotanu²⁰

Ważną cechą amlodypiny jest brak niepożądanych działań metabolicznych oraz zmian stężenia lipidów w osoczu, co pozwala na jej bezpieczne stosowanie u pacjentów z astmą, cukrzycą i dną moczanową.²¹

Badania kliniczne amlodypiny

Skuteczność amlodypiny w terapii nadciśnienia została potwierdzona w badaniu ALLHAT (ang. The Antihypertensive and Lipid-Lowering Treatment to Prevent Heart Attack Trial), które porównywało leczenie nowszym lekiem (amlodypiną lub inhibitorem ACE) z leczeniem tiazydowym lekiem moczopędnym u pacjentów z nadciśnieniem łagodnym do umiarkowanego. Wyniki wykazały brak istotnych różnic w działaniu na układ sercowo-naczyniowy pomiędzy leczeniem amlodypiną a tiazydowymi lekami moczopędnymi.²²

Stosowanie amlodypiny u dzieci i młodzieży

Badania przeprowadzone w populacji pediatrycznej dostarczyły istotnych informacji na temat skuteczności amlodypiny w tej grupie wiekowej. W badaniu z udziałem 268 dzieci w wieku 6-17 lat, głównie z nadciśnieniem wtórnym, porównano efekt działania amlodypiny w dawkach 2,5 mg i 5,0 mg z placebo. Wyniki wykazały, że obie dawki amlodypiny obniżały ciśnienie skurczowe znacznie skuteczniej niż placebo, przy czym różnica pomiędzy dawkami nie była istotna statystycznie.²³

Należy jednak zaznaczyć, że nie przeprowadzono badań długoterminowych dotyczących wpływu amlodypiny na wzrost, dojrzewanie płciowe oraz ogólny rozwój dzieci. Brakuje również danych na temat długoterminowego wpływu leczenia amlodypiną w dzieciństwie na zmniejszenie chorobowości i śmiertelności sercowo-naczyniowej w dorosłym życiu.²⁴

Najważniejsze właściwości farmakodynamiczne preparatu Perindopril/Amlodipine Krka

Lek Perindopril/Amlodipine Krka łączy dwie substancje czynne o komplementarnych mechanizmach działania hipotensyjnego. Peryndopryl, jako inhibitor ACE, hamuje układ renina-angiotensyna-aldosteron oraz zwiększa stężenie bradykininy, co prowadzi do rozszerzenia naczyń i zmniejszenia obwodowego oporu naczyniowego. Amlodypina blokuje napływ jonów wapniowych do komórek mięśni gładkich naczyń, powodując ich rozkurcz i obniżenie ciśnienia tętniczego. Dodatkowo, obie substancje wykazują korzystne działanie w leczeniu choroby wieńcowej – peryndopryl poprzez zmniejszenie obciążenia serca i poprawę perfuzji wieńcowej, a amlodypina poprzez bezpośrednie rozszerzenie naczyń wieńcowych oraz zmniejszenie zapotrzebowania mięśnia sercowego na tlen.

Przeprowadzone badania kliniczne potwierdzają skuteczność i bezpieczeństwo stosowania obu substancji czynnych, a ich połączenie w jednym preparacie umożliwia kompleksowe leczenie nadciśnienia tętniczego oraz choroby wieńcowej, przy jednoczesnym zwiększeniu wygody stosowania dla pacjentów.