Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie
Penthrox 99,9 %

Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie stosowania metoksyfluranu (Penthrox)

Przedkliniczne badania bezpieczeństwa metoksyfluranu (substancja czynna produktu Penthrox 99,9% płyn do sporządzania inhalacji parowej) obejmują ocenę jego potencjału genotoksycznego, rakotwórczego oraz wpływu na rozrodczość i rozwój płodu, a także szczegółową ocenę toksyczności narządowej, ze szczególnym uwzględnieniem wpływu na nerki i wątrobę.¹

Genotoksyczność i rakotwórczość

Metoksyfluran został poddany kompleksowym badaniom oceniającym potencjał genotoksyczny. Przeprowadzono test Amesa in vitro oraz test mikrojądrowy in vivo u szczurów, których wyniki nie wykazały właściwości mutagennych substancji.² Nie znaleziono również wyraźnych dowodów wskazujących na potencjał rakotwórczy metoksyfluranu. Warto podkreślić, że potencjalne ryzyko jest dodatkowo ograniczone ze względu na sposób stosowania produktu Penthrox, który jest wskazany wyłącznie do pojedynczego podania lub krótkotrwałego podawania przerywanego.³

Toksyczność reprodukcyjna i rozwojowa

Badania toksyczności reprodukcyjnej wykazały, że metoksyfluran nie wpływa negatywnie na plemniki u myszy.⁴ W badaniach przeprowadzonych na myszach i szczurach stwierdzono, że metoksyfluran przenika przez barierę łożyskową, jednak w standardowych warunkach stosowania nie wykazuje działania embriotoksycznego ani teratogennego.⁵

Zauważono jednak, że długotrwałe, wielokrotne stosowanie leku (9 dni) może powodować opóźnienie rozwoju płodu, objawiające się zmniejszoną masą płodu oraz osłabionym kostnieniem.⁶ Najwyższy poziom narażenia, przy którym nie obserwowano szkodliwych objawów (NOAEL) w zakresie rozwoju zarodka i płodu wynosił:

• U myszy: 0,006% (104 mg/kg) metoksyfluranu przy ekspozycji 4 godziny/dobę ⁷
• U szczurów: około 0,01% (245 mg/kg) metoksyfluranu przy ekspozycji 8 godzin/dobę ⁸

Wartości NOAEL u badanych gatunków wykazały 1- do 2-krotny margines bezpieczeństwa w przeliczeniu na mg/kg oraz 0,1- do 0,3-krotny margines w przeliczeniu na mg/m² w porównaniu z proponowaną maksymalną dawką kliniczną.⁹ Ponieważ produkt Penthrox nie jest przeznaczony do codziennego stosowania, ryzyko opóźnienia rozwoju płodu oceniono jako bardzo niskie.¹⁰

Istotne jest również odnotowanie, że opublikowane badania przeprowadzone na różnych gatunkach zwierząt (w tym naczelnych) wykazały, iż podawanie środków znieczulających w dawkach wywołujących lekkie lub umiarkowane znieczulenie w okresie intensywnego rozwoju mózgu lub synaptogenezy może powodować utratę komórek nerwowych w rozwijającym się mózgu, co potencjalnie wiąże się z długotrwałymi zaburzeniami funkcji poznawczych.¹¹ Kliniczne znaczenie tych nieklinicznych obserwacji nie zostało jednoznacznie określone.¹²

Wpływ na nerki i wątrobę

Szczegółowe badania toksykologiczne wykazały, że metoksyfluran w określonych warunkach może wywierać wpływ na funkcjonowanie nerek i wątroby.

Badania na szczurach

U szczurów, ciągłe podawanie większych dawek znieczulających metoksyfluranu wiązało się z występowaniem martwicy kanalików nerkowych oraz obrzęku mitochondriów.¹³ Przy podawaniu subanestetycznych stężeń metoksyfluranu w sposób powtarzany lub ciągły obserwowano zmiany w obrębie wątroby, które miały charakter ograniczony i zazwyczaj odwracalny, manifestujące się jako tłuszczowe zwyrodnienie wątroby oraz zwiększona aktywność enzymów ALT/AST.¹⁴

W badaniu z podawaniem metoksyfluranu przez inhalację ciągłą trwającą 6 godzin dziennie przez 14 kolejnych dni obserwowano:

• W nerkach szczurów: minimalną wakuolację kanalików korowych¹⁵
• W wątrobie: minimalną/łagodną wakuolację środkowo-zrazikową ekspansji cytoplazmy (hepatocytów środkowo-zrazikowych), nadającą cytoplazmie charakterystyczny spieniony wygląd¹⁶

Badania na psach

W przypadku psów, 90-minutowa ciągła inhalacja metoksyfluranem prowadzona przez 14 kolejnych dni nie spowodowała istotnych zmian w nerkach, natomiast w wątrobie zaobserwowano minimalną/łagodną kumulację glikogenu w środkowej części zrazika.¹⁷

Wartości NOAEL w badaniach toksyczności narządowej

W badaniach toksyczności narządowej ustalono następujące wartości NOAEL (najwyższy poziom narażenia, przy którym nie obserwuje się szkodliwych objawów):

Marginesy bezpieczeństwa określono w porównaniu z proponowaną maksymalną dawką kliniczną 6 ml na dobę.¹⁸

Należy podkreślić, że opisany wpływ na nerki i wątrobę był obserwowany jedynie przy przedłużonym i powtarzanym podawaniu leku przez 14 dni, co oznacza, że całkowity poziom narażenia w badaniach przedklinicznych znacząco przekraczał wartości przewidywane w standardowej praktyce klinicznej podczas stosowania produktu Penthrox zgodnie z zaleceniami.¹⁹