Mechanizm działania mesalazyny

Mesalazyna (Mesalazinum) jest substancją czynną produktu leczniczego PENTASA, 4 g, granulat o przedłużonym uwalnianiu. Należy do grupy farmakoterapeutycznej leków przeciwzapalnych stosowanych w chorobach jelit (kod ATC: A 07 EC 02). Stanowi czynny metabolit sulfasalazyny, która od wielu lat znajduje zastosowanie w leczeniu wrzodziejącego zapalenia jelita grubego i choroby Crohna.¹

Działanie miejscowe na tkanki objęte stanem zapalnym

Badania kliniczne wykazują, że skuteczność terapeutyczna mesalazyny, zarówno po podaniu doustnym jak i doodbytniczym, wynika przede wszystkim z jej miejscowego działania na tkanki objęte procesem zapalnym, a nie z działania ogólnoustrojowego. Obserwacje wskazują na odwrotną korelację pomiędzy nasileniem stanu zapalnego u pacjentów z wrzodziejącym zapaleniem jelita grubego a stężeniem mesalazyny w śluzówce jelita. Oznacza to, że wyższe miejscowe stężenie leku w błonie śluzowej jelita wiąże się z mniejszym nasileniem zapalenia.²

Patofizjologia choroby zapalnej jelit a działanie mesalazyny

W przebiegu choroby zapalnej jelita obserwuje się kilka charakterystycznych zmian patofizjologicznych w tkankach objętych procesem zapalnym:³

• Zwiększona migracja leukocytów – nasilony napływ komórek zapalnych do tkanek jelita
• Nieprawidłowe wytwarzanie cytokin – zaburzenie produkcji mediatorów zapalnych
• Zwiększona produkcja metabolitów kwasu arachidonowego, szczególnie leukotrienu B4 – nasilenie kaskady zapalnej
• Zwiększone wytwarzanie wolnych rodników – wzrost stresu oksydacyjnego w tkankach

Potencjalne mechanizmy molekularne

Chociaż dokładny mechanizm działania mesalazyny nie jest w pełni poznany, badania wskazują na dwa kluczowe mechanizmy molekularne zachodzące w śluzówce jelita:⁴

1. Aktywacja izoformy-γ receptorów aktywowanych proliferatorami peroksysomów (PPAR-γ) – receptory te odgrywają istotną rolę w regulacji procesów zapalnych i metabolicznych
2. Hamowanie czynnika jądrowego kappa B (NF-κB) – kluczowego czynnika transkrypcyjnego zaangażowanego w indukcję odpowiedzi zapalnej

Działania farmakologiczne mesalazyny

Badania in vitro oraz in vivo wykazały, że mesalazyna wykazuje złożone działanie przeciwzapalne poprzez:⁵

• Hamowanie chemotaksji leukocytów – ograniczenie napływu komórek zapalnych do miejsca zapalenia
• Zmniejszenie wytwarzania cytokin – redukcja produkcji mediatorów zapalnych
• Zmniejszenie wytwarzania leukotrienów – ograniczenie syntezy prozapalnych eikozanoidów
• Usuwanie wolnych rodników – działanie antyoksydacyjne chroniące tkanki przed uszkodzeniem

Należy podkreślić, że dotychczas nie ustalono, który z powyższych mechanizmów ma dominujący wpływ na skuteczność kliniczną mesalazyny w leczeniu chorób zapalnych jelit.⁶

Potencjalne działanie przeciwnowotworowe mesalazyny

U pacjentów z wrzodziejącym zapaleniem jelita grubego występuje zwiększone ryzyko rozwoju raka jelita grubego (CRC). Wyniki badań na modelach eksperymentalnych oraz analizy biopsji pobranych od pacjentów sugerują, że mesalazyna może odgrywać rolę w zapobieganiu rozwoju nowotworu jelita grubego w przebiegu wrzodziejącego zapalenia jelita grubego.⁷

Mechanizm potencjalnego działania chemoprewencyjnego opiera się na desensytyzacji zarówno zależnych, jak i niezależnych od zapalenia szlaków sygnałowych zaangażowanych w rozwój raka jelita grubego związanego z wrzodziejącym zapaleniem jelita grubego. Jednakże, dane kliniczne pochodzące z metaanaliz, obejmujących zarówno populacje referencyjne, jak i niereferencyjne, dostarczają niejednoznacznych informacji na temat korzystnego wpływu mesalazyny na ryzyko karcynogenezy związane z wrzodziejącym zapaleniem jelita grubego.⁸