Właściwości farmakodynamiczne finasterydu

Finasteryd należy do grupy farmakoterapeutycznej inhibitorów 5-α-reduktazy testosteronu, oznaczonej kodem ATC: G04CB01. Jest to syntetyczna pochodna 4-azasteroidowa, która działa jako kompetytywny inhibitor występującego u ludzi enzymu 5-α-reduktazy testosteronu typu II. Enzym ten ma charakter wewnątrzkomórkowy i odpowiada za przekształcanie testosteronu do silniejszego androgenu – dihydrotestosteronu (DHT). W patofizjologii łagodnego rozrostu gruczołu krokowego powiększenie stercza jest bezpośrednio zależne od konwersji testosteronu do DHT w tkance gruczołu. Badania przeprowadzone zarówno in vivo, jak i in vitro wykazały, że finasteryd skutecznie hamuje 5-α-reduktazę typu II, nie wykazując przy tym powinowactwa do receptorów androgennych.¹

Kluczowe badania kliniczne

Skuteczność finasterydu w dawce 5 mg została przebadana w licznych wieloośrodkowych, kontrolowanych badaniach klinicznych, z których najistotniejsze to:

• Dwa badania III fazy trwające 1 rok z 5-letnią kontynuacją w formie otwartej, obejmujące 536 pacjentów z objawami BPH i powiększonym gruczołem krokowym. Z tej grupy 234 pacjentów przyjmujących finasteryd w dawce 5 mg na dobę ukończyło pełny 5-letni okres obserwacji.²
• Badanie PLESS (Proscar Long-term Efficacy and Safety Study) – 4-letnie, wieloośrodkowe badanie z podwójnie ślepą próbą, kontrolowane placebo, które objęło 3040 pacjentów w wieku 45-78 lat z umiarkowanymi do ciężkich objawami BPH i powiększonym gruczołem krokowym w badaniu per rectum. Z tej grupy 1524 pacjentów przyjmowało finasteryd, a 1516 otrzymywało placebo. Badanie ukończyło 1883 pacjentów (1000 z grupy finasterydu i 883 z grupy placebo).³

Wpływ na zatrzymanie moczu i konieczność interwencji chirurgicznej

W 4-letnim badaniu PLESS oceniano wpływ finasterydu na ryzyko wystąpienia poważnych powikłań BPH. Zaobserwowano znaczące różnice między grupami leczenia:

• Interwencja chirurgiczna bądź ostre zatrzymanie moczu wymagające cewnikowania wystąpiły u 13,2% pacjentów otrzymujących placebo w porównaniu do 6,6% pacjentów przyjmujących finasteryd, co oznacza 51% redukcję ryzyka tych powikłań.⁴
• Finasteryd zmniejszył ryzyko interwencji chirurgicznej o 55% (10,1% w grupie placebo vs 4,6% w grupie finasterydu).⁵
• Ryzyko wystąpienia ostrego zatrzymania moczu zmniejszyło się o 57% (6,6% w grupie placebo vs 2,8% w grupie finasterydu).⁶

Co istotne, redukcja ryzyka wystąpiła już podczas pierwszej oceny (w 4. miesiącu terapii) i utrzymywała się przez cały 4-letni okres trwania badania.⁷

Wpływ na nasilenie objawów

Finasteryd wykazał istotne działanie łagodzące objawy BPH w porównaniu z placebo. W rocznych badaniach III fazy zmniejszenie nasilenia objawów obserwowano już w drugim tygodniu leczenia. Znamienne statystycznie różnice w porównaniu z placebo stwierdzono po 7 i 10 miesiącach terapii. Złagodzenie objawów było stabilne i utrzymywało się przez pierwszy rok, a następnie przez kolejne 5 lat w badaniach kontynuacyjnych.⁸

W badaniu PLESS, które obejmowało pacjentów ze średnio nasilonymi lub ciężkimi objawami (około 15 punktów w skali 0-34), zaobserwowano następujące wyniki:

• Finasteryd spowodował złagodzenie objawów o 3,3 punktu, w porównaniu z 1,3 punktu w grupie placebo (p<0,001) w 4-letnim okresie leczenia.<sup data-drug="Penester" data-section="Właściwości farmakodynamiczne" title="W badaniu PLESS uczestniczyli pacjenci ze średnio nasilonymi lub ciężkimi objawami powiększenia gruczołu krokowego (około 15 punktów w skali 0-34). U pacjentów leczonych przez 4 lata, finasteryd spowodował złagodzenie objawów o 3,3 punktu, w porównaniu do placebo 1,3 punktu (p9
• Poprawę obserwowano już w pierwszym roku terapii finasterydem i utrzymywała się ona przez całe 4 lata leczenia.¹⁰
• W grupie placebo wskaźnik objawów początkowo się poprawił (w pierwszym roku), a następnie uległ pogorszeniu.¹¹
• Najbardziej wyraźne złagodzenie objawów obserwowano u pacjentów z początkowym średnim lub ciężkim nasileniem objawów BPH.¹²

Wpływ na maksymalny przepływ moczu

Finasteryd skutecznie poprawiał przepływ moczu u pacjentów z BPH:

• W rocznych badaniach III fazy wzrost maksymalnego przepływu moczu obserwowano już w drugim tygodniu leczenia w porównaniu z wartościami wyjściowymi.¹³
• Znacząca poprawa w porównaniu z placebo wystąpiła po 4 i 7 miesiącach terapii.¹⁴
• Korzystny efekt utrzymywał się przez cały pierwszy rok badania i przez kolejne 5 lat w badaniach kontynuacyjnych.¹⁵

W badaniu PLESS odnotowano znamienną różnicę między grupami na korzyść finasterydu w zakresie maksymalnego przepływu moczu już po 4 miesiącach terapii. Efekt ten utrzymywał się przez cały okres badania. Przy średniej wyjściowej wartości przepływu moczu około 11 ml/sek w obu grupach, finasteryd zwiększył maksymalny przepływ o 1,9 ml/sek, podczas gdy w grupie placebo zaobserwowano wzrost jedynie o 0,2 ml/sek.¹⁶

Wpływ na objętość gruczołu krokowego

Finasteryd wykazał znaczącą redukcję objętości gruczołu krokowego w porównaniu z placebo:

• W rocznych badaniach III fazy, przy wyjściowej objętości gruczołu krokowego 40-50 cm³, znaczące zmniejszenie objętości stercza w porównaniu z wartościami wyjściowymi obserwowano już przy pierwszej ocenie po 3 miesiącach.¹⁷
• Efekt ten utrzymywał się przez pierwszy rok badania i przez kolejne 5 lat w badaniach kontynuacyjnych.¹⁸

W badaniu PLESS objętość gruczołu krokowego oceniano corocznie za pomocą rezonansu magnetycznego w podgrupie 284 pacjentów. W grupie finasterydu objętość gruczołu była istotnie mniejsza w porównaniu z wartościami początkowymi oraz z grupą placebo przez cały 4-letni okres badania. U pacjentów kontynuujących terapię przez cały okres badania zaobserwowano:

• W grupie finasterydu zmniejszenie objętości gruczołu o 17,9% (z 55,9 cm³ do 45,8 cm³) po 4 latach.<sup data-drug="Penester" data-section="Właściwości farmakodynamiczne" title="U pacjentów z tej podgrupy, którzy kontynuowali terapię przez cały okres trwania badania, finasteryd zmniejszył objętość gruczołu krokowego o 17,9% (z wartości wyjściowej 55,9 cm3 do 45,8 cm3 po 4 latach), w porównaniu do zwiększenia o 14,1% objętości gruczołu (z 51,3 cm3 do 58,5 cm3) w grupie placebo (p19
• W grupie placebo zwiększenie objętości gruczołu o 14,1% (z 51,3 cm³ do 58,5 cm³) w tym samym okresie (p<0,001).<sup data-drug="Penester" data-section="Właściwości farmakodynamiczne" title="U pacjentów z tej podgrupy, którzy kontynuowali terapię przez cały okres trwania badania, finasteryd zmniejszył objętość gruczołu krokowego o 17,9% (z wartości wyjściowej 55,9 cm3 do 45,8 cm3 po 4 latach), w porównaniu do zwiększenia o 14,1% objętości gruczołu (z 51,3 cm3 do 58,5 cm3) w grupie placebo (p20

Objętość gruczołu jako czynnik predykcyjny skuteczności leczenia

Metaanaliza danych z 7 podwójnie zaślepionych, kontrolowanych placebo badań o podobnym protokole, obejmująca 4491 pacjentów z objawami BPH, wykazała istotną zależność między wyjściową objętością gruczołu krokowego a skutecznością leczenia finasterydem. U pacjentów z większą objętością stercza (40 cm³ i więcej) na początku badania odpowiedź na leczenie oraz poprawa maksymalnego przepływu moczu podczas stosowania finasterydu w dawce 5 mg były wyraźnie lepsze.²¹

Badania uzupełniające

Poza głównymi badaniami klinicznymi przeprowadzono również badania oceniające specyficzne aspekty działania finasterydu:

• Badanie urodynamiczne – 24-tygodniowe badanie z podwójnie ślepą próbą, kontrolowane placebo, z udziałem 36 pacjentów z umiarkowanymi do ciężkich objawów zatrzymania moczu i maksymalnym przepływem moczu poniżej 15 ml/sek. U pacjentów przyjmujących finasteryd w dawce 5 mg na dobę zaobserwowano istotne ustąpienie zatrzymania moczu, potwierdzone znaczącą poprawą ciśnienia opróżniania i zwiększeniem średniego przepływu w porównaniu z placebo.²²
• Badanie obszarów gruczołu krokowego – roczne badanie z podwójnie ślepą próbą, kontrolowane placebo, u 20 mężczyzn z BPH, oceniające za pomocą rezonansu magnetycznego wpływ finasterydu na obwodową i okołocewkową objętość stercza. U pacjentów leczonych finasterydem w dawce 5 mg zaobserwowano znaczące zmniejszenie całkowitej wielkości gruczołu (11,5 ± 3,2 cm³), głównie dzięki redukcji (6,2 ± 3 cm³) objętości okołocewkowej. Jest to istotne klinicznie, ponieważ okolica okołocewkowa jest odpowiedzialna za zatrzymanie wypływu moczu, a jej zmniejszenie prowadzi do pozytywnych efektów klinicznych.²³

Dane dotyczące raka gruczołu krokowego

W 7-letnim badaniu kontrolowanym placebo obejmującym 18882 mężczyzn powyżej 55. roku życia, z prawidłowym wynikiem badania per rectum oraz PSA ≤3,0 ng/ml, analizowano wpływ finasterydu na ryzyko wystąpienia raka gruczołu krokowego. Dane z biopsji gruczołu krokowego były dostępne od 9060 mężczyzn. Częstość występowania raka gruczołu krokowego wynosiła 18,4% (803 przypadki) w grupie finasterydu i 24,4% (1147 przypadków) w grupie placebo.²⁴

Należy podkreślić, że finasteryd w dawce 5 mg nie jest wskazany w celu zmniejszania ryzyka rozwoju raka gruczołu krokowego.²⁵