Właściwości farmakodynamiczne paliperydonu

Paliperydon, substancja czynna leku Palifren Long, wykazuje złożony mechanizm działania farmakodynamicznego, który jest podstawą jego skuteczności w leczeniu schizofrenii. Preparat jest dostępny w formie zawiesiny do wstrzykiwań o przedłużonym uwalnianiu w ampułko-strzykawce w dawkach 25 mg, 50 mg, 75 mg, 100 mg i 150 mg, co umożliwia dostosowanie terapii do indywidualnych potrzeb pacjenta.¹

Mechanizm działania

Palifren Long zawiera mieszaninę racemiczną składającą się z enancjomerów (+)- i (-)-paliperydonu, których aktywność farmakologiczna jest jakościowo i ilościowo podobna. Mechanizm działania paliperydonu opiera się na selektywnym blokowaniu działania monoamin, co odróżnia go od klasycznych neuroleptyków.²

Profil wiązania receptorowego paliperydonu charakteryzuje się:

• Silnym wiązaniem z receptorami serotoninergicznymi 5-HT2 – przyczynia się to do stabilizacji nastroju i ograniczenia objawów negatywnych³
• Silnym wiązaniem z receptorami dopaminergicznymi D2 – kluczowy mechanizm działania przeciwpsychotycznego⁴
• Blokowaniem receptorów alfa 1-adrenergicznych – wpływ na układ krążenia i objawy autonomiczne⁵
• Nieznacznie słabszym blokowaniem receptorów H1-histaminergicznych i alfa 2-adrenergicznych – może wpływać na działania niepożądane, jak sedacja czy efekty metaboliczne⁶

Istotną cechą farmakodynamiczną paliperydonu jest brak wiązania z receptorami cholinergicznymi, co przyczynia się do korzystnego profilu bezpieczeństwa w zakresie działań niepożądanych związanych z układem cholinergicznym.⁷

Mimo że paliperydon jest silnym antagonistą receptorów D2, co stanowi podstawę jego działania przeciwpsychotycznego w łagodzeniu objawów wytwórczych schizofrenii, wykazuje on mniejszą tendencję do wywoływania stanów kataleptycznych i w mniejszym stopniu hamuje funkcje motoryczne w porównaniu z klasycznymi neuroleptykami. Dodatkowo, dominujący ośrodkowy antagonizm serotoninowy może zmniejszać ryzyko wystąpienia pozapiramidowych działań niepożądanych, co jest istotną zaletą kliniczną.⁸

Skuteczność kliniczna w leczeniu nawrotu schizofrenii

Skuteczność paliperydonu w postaci zawiesiny do wstrzykiwań o przedłużonym uwalnianiu w leczeniu nawrotu schizofrenii została potwierdzona w czterech randomizowanych, podwójnie zaślepionych badaniach klinicznych kontrolowanych placebo. Badania obejmowały dorosłych, hospitalizowanych pacjentów z nawrotem choroby spełniających kryteria schizofrenii według klasyfikacji DSM-IV:⁹

• Jedno badanie trwające 9 tygodni
• Trzy badania trwające po 13 tygodni

Schemat dawkowania w badaniach obejmował podanie stałej dawki paliperydonu w dniach 1., 8. i 36. (w badaniu 9-tygodniowym) oraz dodatkowo w dniu 64. (w badaniach 13-tygodniowych). Co istotne z klinicznego punktu widzenia, podczas leczenia nawrotu schizofrenii paliperydonem w formie iniekcji, nie było konieczności stosowania dodatkowych doustnych leków przeciwpsychotycznych.¹⁰

Pierwszorzędowym punktem końcowym badań była zmiana całkowitej punktacji w skali PANSS (Positive and Negative Syndrome Scale), która stanowi zwalidowany, wieloaspektowy instrument oceny składający się z pięciu czynników do pomiaru objawów:¹¹

• Objawy pozytywne
• Objawy negatywne
• Dezorganizacja myślenia
• Niekontrolowana wrogość/podniecenie
• Lęk/depresja

Dodatkowo oceniano funkcjonowanie pacjentów za pomocą skali PSP (Personal and Social Performance), która jest zwalidowanym narzędziem klinicznym służącym do określania funkcjonowania pacjenta w czterech kluczowych obszarach:¹²

• Aktywności użyteczne społecznie (praca i nauka)
• Związki osobiste i społeczne
• Dbałość o higienę osobistą
• Zachowania agresywne i zakłócające porządek

Szczególnie istotne wyniki uzyskano w 13-tygodniowym badaniu z udziałem 636 pacjentów, w którym porównywano trzy stałe dawki paliperydonu z placebo. Schemat leczenia obejmował:¹³

1. Początkowe wstrzyknięcie 150 mg do mięśnia naramiennego, a następnie
2. Trzy dawki podane do mięśnia pośladkowego lub naramiennego:
   • 25 mg co 4 tygodnie
   • 100 mg co 4 tygodnie
   • 150 mg co 4 tygodnie

Wyniki wykazały, że wszystkie trzy dawki paliperydonu zapewniły istotnie lepszą poprawę w skali PANSS w porównaniu z placebo. Dodatkowo, w grupach otrzymujących dawki 100 mg i 150 mg co 4 tygodnie zaobserwowano statystycznie istotną przewagę nad placebo pod względem punktacji w skali PSP, czego nie stwierdzono przy dawce 25 mg co 4 tygodnie.¹⁴

Efekt terapeutyczny paliperydonu pojawiał się szybko – zaobserwowano go już od 4. dnia leczenia, natomiast do 8. dnia nastąpiło wyraźne rozróżnienie wyników pomiędzy grupami przyjmującymi paliperydon w dawkach 25 mg i 150 mg w porównaniu z grupą placebo.¹⁵ Pozostałe badania również dostarczyły statystycznie istotnych wyników na korzyść paliperydonu, z wyjątkiem dawki 50 mg w jednym z badań.¹⁶

Utrzymywanie kontroli objawów i opóźnianie nawrotu schizofrenii

Długoterminowa skuteczność paliperydonu w utrzymywaniu kontroli objawów i opóźnianiu nawrotu schizofrenii została potwierdzona w kompleksowym badaniu klinicznym z udziałem 849 dorosłych pacjentów spełniających kryteria schizofrenii według DSM-IV. Badanie obejmowało:¹⁷

1. 33-tygodniowy otwarty etap leczenia fazy ostrej i stabilizacji
2. Randomizowany, podwójnie zaślepiony, kontrolowany placebo etap obserwacji pod kątem nawrotu choroby
3. 52-tygodniowy otwarty okres dodatkowy

W badaniu stosowano elastyczny zakres dawek paliperydonu (25-100 mg), z możliwością podawania dawki 75 mg wyłącznie w 52-tygodniowym otwartym okresie dodatkowym. Pacjenci początkowo otrzymywali elastycznie dobierane dawki (25-100 mg) w 9-tygodniowym okresie przejściowym, a następnie w 24-tygodniowym okresie podtrzymującym, w którym wymagano, aby punktacja w skali PANSS dla badanych wynosiła ≤ 75. Modyfikacja dawki była możliwa jedynie w ciągu pierwszych 12 tygodni okresu podtrzymującego.¹⁸

Łącznie 410 stabilnych pacjentów przydzielono losowo do grupy otrzymującej paliperydon (mediana czasu trwania leczenia: 171 dni, zakres 1-407 dni) lub placebo (mediana czasu trwania: 105 dni, zakres 8-441 dni) do momentu nawrotu objawów schizofrenii. Badanie zostało przerwane wcześniej ze względu na stwierdzoną skuteczność, ponieważ zaobserwowano znacząco dłuższy czas do nawrotu choroby u pacjentów leczonych paliperydonem w porównaniu z grupą placebo (p < 0,0001, współczynnik ryzyka = 4,32; 95% przedział ufności: 2,4-7,7).<sup data-drug="Palifren Long" data-section="Właściwości farmakodynamiczne" title="Łącznie 410 stabilnych pacjentów przydzielono losowo do grupy przyjmującej paliperydon [mediana czasu trwania wynosiła 171 dni (zakres: od 1 do 407 dni)] lub grupy przyjmującej placebo [mediana czasu trwania wynosiła 105 dni (zakres: od 8 do 441 dni)] aż do nawrotu objawów schizofrenii w trakcie podwójnie zaślepionego etapu badania o różnym czasie trwania. Badanie przerwano wcześniej ze względu na skuteczność, gdyż zaobserwowano znacznie dłuższy czas do nawrotu choroby (p 19

Stosowanie u dzieci i młodzieży

Europejska Agencja Leków uchyliła obowiązek przeprowadzania badań paliperydonu we wszystkich podgrupach populacji dzieci i młodzieży ze schizofrenią, co wskazuje na brak rekomendacji do stosowania leku w tej grupie wiekowej.²⁰