Właściwości farmakokinetyczne paliperydonu

Właściwości farmakokinetyczne leku Palifren Long, zawierającego jako substancję czynną palmitynian paliperydonu, charakteryzują się złożonym profilem wchłaniania, dystrybucji, metabolizmu i eliminacji, które odzwierciedlają jego specyficzną postać farmaceutyczną – zawiesinę do wstrzykiwań o przedłużonym uwalnianiu w ampułko-strzykawce. Poniżej przedstawiono szczegółową analizę parametrów farmakokinetycznych, z uwzględnieniem specyfiki działania w różnych grupach pacjentów.

Wchłanianie i dystrybucja

Palmitynian paliperydonu jest estrem palmitynowym i prolekiem paliperydonu. Ze względu na bardzo małą rozpuszczalność w wodzie, po wstrzyknięciu domięśniowym rozpuszcza się powoli, a następnie ulega hydrolizie do paliperydonu przed wchłonięciem do krążenia ustrojowego. Po pojedynczej dawce domięśniowej stężenie paliperydonu w osoczu wzrasta stopniowo, osiągając maksymalne wartości przy medianie czasu Tmax wynoszącej 13 dni. Co istotne, uwalnianie substancji czynnej rozpoczyna się już w pierwszym dniu po podaniu i trwa przez okres co najmniej 4 miesięcy.¹

Miejsce podania ma istotny wpływ na wchłanianie leku. Wstrzyknięcie pojedynczych dawek (25-150 mg) do mięśnia naramiennego skutkuje stężeniem Cmax większym o około 28% w porównaniu do wstrzyknięcia do mięśnia pośladkowego. Protokół terapeutyczny obejmujący dwa początkowe wstrzyknięcia do mięśnia naramiennego (150 mg w dniu 1. i 100 mg w dniu 8.) pozwala na szybkie osiągnięcie stężeń terapeutycznych. Profil uwalniania i schemat dawkowania Palifren Long zapewniają długotrwałe utrzymanie stężeń terapeutycznych.²

W zakresie dawek 25-150 mg, całkowita ekspozycja na paliperydon po podaniu produktu Palifren Long jest proporcjonalna do dawki, natomiast dla dawek przekraczających 50 mg stężenie maksymalne (Cmax) jest mniejsze niż proporcjonalne do dawki. Średnia proporcja stężenia maksymalnego do stężenia minimalnego w stanie stacjonarnym dla dawki 100 mg wynosi 1,8 po podaniu do mięśnia pośladkowego i 2,2 po podaniu do mięśnia naramiennego. Mediana pozornego okresu półtrwania paliperydonu po podaniu dawek z zakresu 25-150 mg waha się od 25 do 49 dni. Całkowita dostępność biologiczna palmitynianu paliperydonu po podaniu produktu Palifren Long wynosi 100%.³

Metabolizm i eliminacja

Po podaniu palmitynianu paliperydonu, enancjomery (+) i (-) paliperydonu przechodzą przemianę wzajemną, osiągając stosunek (+) do (-) wartości AUC wynoszący około 1,6-1,8. Wiązanie mieszaniny racemicznej paliperydonu przez białka osocza wynosi 74%.⁴

Badania wykazały, że po podaniu doustnym pojedynczej dawki 1 mg natychmiast uwalnianego ¹⁴C-paliperydonu, 59% dawki wydalane jest w postaci niezmienionej z moczem, co wskazuje, że paliperydon nie podlega intensywnemu metabolizmowi wątrobowemu. Około 80% podanej dawki znakowanej radioaktywnie wykryto w moczu, a 11% w kale.⁵

Zidentyfikowano in vivo cztery szlaki metaboliczne paliperydonu:

• dealkilacja
• hydroksylacja
• odwodornienie
• odłączenie benzizoksazolu

Żaden z tych szlaków nie odpowiada za metabolizm więcej niż 6,5% dawki.⁶

Chociaż badania in vitro sugerowały udział izoenzymów CYP2D6 i CYP3A4 w metabolizmie paliperydonu, badania in vivo nie dostarczyły dowodów na ich istotną rolę w tym procesie. Analizy farmakokinetyki populacyjnej nie wykazały istotnych różnic w klirensie paliperydonu po podaniu doustnym między osobami metabolizującymi substraty CYP2D6 w stopniu znacznym i niewielkim.⁷

Badania in vitro na ludzkich mikrosomach wątrobowych wykazały, że paliperydon nie hamuje w znaczącym stopniu metabolizmu produktów leczniczych metabolizowanych przez izoenzymy cytochromu P450, w tym CYP1A2, CYP2A6, CYP2C8/9/10, CYP2D6, CYP2E1, CYP3A4 i CYP3A5.⁸

W badaniach in vitro stwierdzono, że paliperydon jest substratem P-gp i w dużych stężeniach hamuje w nieznacznym stopniu P-gp. Znaczenie kliniczne tego faktu nie jest znane, a dane in vivo nie są dostępne.⁹

Porównanie iniekcji długodziałającego palmitynianu paliperydonu do doustnego paliperydonu o przedłużonym uwalnianiu

Palifren Long został opracowany w celu dostarczania paliperydonu przez miesiąc, podczas gdy paliperydon doustny o przedłużonym uwalnianiu wymaga podawania codziennego. Początkowy schemat dawkowania Palifren Long (150 mg/100 mg do mięśnia naramiennego w dniu 1. i 8.) ma na celu szybkie osiągnięcie stanu stacjonarnego stężenia paliperydonu podczas rozpoczynania terapii, bez konieczności dodatkowego stosowania leku doustnie.¹⁰

Całkowite początkowe stężenia Palifren Long znajdują się w zakresie ekspozycji obserwowanym po podaniu doustnym dawki 6-12 mg paliperydonu o przedłużonym uwalnianiu. Zastosowanie schematu początkowego dawkowania Palifren Long umożliwia pacjentom utrzymanie zakresu ekspozycji odpowiadającego doustnej dawce 6-12 mg paliperydonu o przedłużonym uwalnianiu, nawet w dniach przed podaniem kolejnej dawki (dzień 8. i 36.).¹¹

Należy zachować ostrożność podczas bezpośredniego porównywania właściwości farmakokinetycznych obu postaci leku ze względu na różnice między ich średnimi profilami farmakokinetycznymi.¹²

Właściwości farmakokinetyczne w szczególnych grupach pacjentów

Zaburzenia czynności wątroby

Paliperydon nie podlega znacznemu metabolizmowi wątrobowemu. Mimo że nie przeprowadzono badań skutków stosowania Palifren Long u pacjentów z zaburzeniami czynności wątroby, dostosowanie dawki nie jest wymagane u pacjentów z łagodnymi lub umiarkowanymi zaburzeniami czynności wątroby. Badania pacjentów z umiarkowanymi zaburzeniami czynności wątroby (klasa B wg Child-Pugh), którym podawano paliperydon doustnie, wykazały, że stężenia wolnego paliperydonu w osoczu były podobne do stężeń u osób z prawidłową czynnością wątroby. Nie przeprowadzono badań dotyczących podawania paliperydonu pacjentom z ciężkimi zaburzeniami czynności wątroby.¹³

Zaburzenia czynności nerek

Badania wykazały istotny wpływ funkcji nerek na eliminację paliperydonu. Po podaniu doustnym pojedynczej dawki paliperydonu 3 mg w postaci tabletek o przedłużonym uwalnianiu, eliminacja paliperydonu zmniejszała się wraz ze spadkiem szacunkowego klirensu kreatyniny. Całkowity klirens paliperydonu został zmniejszony o:

• 32% u osób z łagodnymi zaburzeniami czynności nerek (CrCl = 50 do < 80 ml/min)
• 64% u osób z umiarkowanymi zaburzeniami czynności nerek (CrCl = 30 do < 50 ml/min)
• 71% u osób z ciężkimi zaburzeniami czynności nerek (CrCl = 10 do < 30 ml/min)

Wartości te odpowiadają odpowiednio 1,5; 2,6 i 4,8-krotnemu średniemu wzrostowi ekspozycji (AUCinf) w porównaniu do osób z prawidłową czynnością nerek. Na podstawie ograniczonej liczby obserwacji pacjentów z łagodnym zaburzeniem czynności nerek, u których stosowano Palifren Long, oraz symulacji farmakokinetycznych, zaleca się zmniejszenie dawki.<sup data-drug="Palifren Long" data-section="Właściwości farmakokinetyczne" title="Zbadano skutki podawania doustnego pojedynczej dawki paliperydonu wynoszącej 3 mg w postaci tabletek o przedłużonym uwalnianiu pacjentom z różną czynnością nerek. Eliminacja paliperydonu zmniejszała się wraz ze zmniejszaniem szacunkowego klirensu kreatyniny. Całkowity klirens paliperydonu był zmniejszony o średnio 32% u osób z łagodnymi zaburzeniami czynności nerek (CrCl = 50 do < 80 ml/min), o 64% w przypadku umiarkowanych zaburzeń czynności nerek (CrCl = 30 do < 50 ml/min) i 71% w przypadku ciężkich zaburzeń czynności nerek (CrCl = 10 do 14

Pacjenci w podeszłym wieku

Analiza farmakokinetyki w populacji nie wykazała różnic farmakokinetyki związanych z wiekiem.¹⁵

Wskaźnik masy ciała (BMI)/masa ciała

Badania farmakokinetyki palmitynianu paliperydonu wykazały nieznacznie niższe stężenia paliperydonu w osoczu (10-20%) u pacjentów z nadwagą lub otyłych w porównaniu do pacjentów o prawidłowej masie ciała.¹⁶

Rasa

Analiza farmakokinetyki w populacji danych z badań dotyczących doustnego przyjmowania paliperydonu nie ujawniła zależnej od rasy różnicy w farmakokinetyce paliperydonu po podaniu paliperydonu w postaci iniekcji.¹⁷

Płeć

Nie zaobserwowano istotnych klinicznie różnic pomiędzy mężczyznami i kobietami.¹⁸

Palenie tytoniu

Na podstawie wyników badań in vitro przeprowadzonych z wykorzystaniem ludzkich enzymów wątrobowych stwierdzono, że paliperydon nie jest substratem dla izoenzymu CYP1A2. Teoretycznie palenie tytoniu nie powinno mieć zatem wpływu na farmakokinetykę paliperydonu. Nie prowadzono bezpośrednich badań wpływu palenia tytoniu na farmakokinetykę paliperydonu w postaci iniekcji.¹⁹

Analiza farmakokinetyki populacyjnej oparta na danych z badań dotyczących doustnego przyjmowania paliperydonu w postaci tabletek o przedłużonym uwalnianiu wykazała nieznacznie mniejszą ekspozycję na paliperydon u osób palących w porównaniu do niepalących. Jednak jest mało prawdopodobne, aby ta różnica miała znaczenie kliniczne.²⁰