Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie stosowania leku Palifren Long

Badania przedkliniczne palmitynianu paliperydonu dostarczają istotnych informacji na temat bezpieczeństwa stosowania leku przed jego wprowadzeniem do praktyki klinicznej. Dane te obejmują wyniki badań toksyczności po wielokrotnym podaniu, badań reprodukcji, badań genotoksyczności oraz badań potencjału rakotwórczego, które zostaną szczegółowo omówione poniżej.¹

Toksyczność po wielokrotnym podaniu

W badaniach toksyczności po wielokrotnym podaniu domięśniowym palmitynianu paliperydonu (formulacja stosowana co miesiąc) oraz doustnym paliperydonu przeprowadzonych u szczurów i psów zaobserwowano efekty głównie o charakterze farmakologicznym. Najczęściej obserwowano sedację oraz efekty związane z działaniem prolaktyny na gruczoły sutkowe i narządy płciowe. W miejscu wstrzyknięcia domięśniowego u zwierząt, którym podawano palmitynian paliperydonu, występowała reakcja zapalna, a w niektórych przypadkach dochodziło do sporadycznego tworzenia się ropni.²

Badania reprodukcji i rozwoju

Badania reprodukcji przeprowadzono zarówno z zastosowaniem rysperydonu (który ulega znacznemu przekształceniu do paliperydonu zarówno u szczurów jak i u ludzi), jak i samego palmitynianu paliperydonu. W badaniach z wykorzystaniem rysperydonu podawanego doustnie szczurom zaobserwowano niepożądane działania na masę urodzeniową i przeżywalność potomstwa.³

W przeciwieństwie do tego, domięśniowe podawanie palmitynianu paliperydonu ciężarnym samicom szczurów w dawkach do 160 mg/kg masy ciała/dobę (co odpowiada 4,1-krotności poziomu ekspozycji u ludzi przy maksymalnej zalecanej dawce 150 mg) nie wykazało działania embriotoksycznego ani teratogennego. Nie zaobserwowano wad rozwojowych u potomstwa.⁴

Warto odnotować, że po podaniu ciężarnym zwierzętom innych antagonistów dopaminy obserwowano negatywny wpływ na zdolność uczenia się i rozwój motoryczny potomstwa.⁵

Genotoksyczność

Badania genotoksyczności wykazały, że zarówno palmitynian paliperydonu, jak i paliperydon nie wykazują działania genotoksycznego, co oznacza brak potencjału do wywoływania mutacji genetycznych czy uszkodzeń chromosomów.⁶

Potencjał rakotwórczy

Potencjał rakotwórczy oceniano zarówno dla rysperydonu podawanego doustnie, jak i dla palmitynianu paliperydonu podawanego domięśniowo. W badaniach działania rakotwórczego doustnie podawanego rysperydonu u szczurów i myszy zaobserwowano zwiększenie częstości występowania:⁷

• Gruczolaków przysadki mózgowej u myszy
• Hormonalnie czynnych gruczolaków trzustki u szczurów
• Gruczolaków gruczołu sutkowego zarówno u szczurów, jak i myszy

W przypadku domięśniowo podawanego palmitynianu paliperydonu, badania u szczurów wykazały:⁸

• Statystycznie istotne zwiększenie częstości występowania gruczolakoraka gruczołu sutkowego u samic szczurów otrzymujących dawki 10, 30 i 60 mg/kg m.c./miesiąc
• Statystycznie istotne zwiększenie częstości występowania gruczolaków i nowotworów złośliwych gruczołu sutkowego u samców szczurów po dawkach 30 i 60 mg/kg m.c./miesiąc, co odpowiada 1,2- oraz 2,2-krotności poziomu ekspozycji po najwyższej zalecanej u ludzi dawce, wynoszącej 150 mg⁹

Obserwowane zmiany nowotworowe mogą być związane z przedłużonym antagonizmem receptorów D2 oraz hiperprolaktynemią wywoływaną przez lek. Należy jednak podkreślić, że znaczenie tych wyników badań dotyczących guzów obserwowanych u gryzoni w odniesieniu do ryzyka występowania nowotworów u ludzi pozostaje nieznane.¹⁰

Kumulatywna ocena badań przedklinicznych

Całościowa analiza danych przedklinicznych wskazuje, że główne obserwowane efekty toksyczne palmitynianu paliperydonu są związane z jego działaniem farmakologicznym jako antagonisty receptorów dopaminowych. Efekty te obejmują:

• Działanie sedacyjne wynikające z blokady receptorów dopaminowych w układzie nerwowym
• Hiperprolaktynemię i związane z nią zmiany w gruczołach sutkowych oraz narządach płciowych
• Reakcje zapalne w miejscu wstrzyknięcia, które są typową odpowiedzią tkankową na podawany preparat
• Potencjalne zwiększenie częstości występowania określonych typów nowotworów (głównie gruczołu sutkowego) przy długotrwałej ekspozycji, co może być związane z przewlekłą hiperprolaktynemią

Podsumowując, dane przedkliniczne dotyczące palmitynianu paliperydonu (Palifren Long) dostarczają istotnych informacji o potencjalnych efektach ubocznych, które mogą wystąpić podczas długotrwałego stosowania leku. Należy jednak pamiętać, że ekstrapolacja wyników badań na zwierzętach do ludzi powinna być przeprowadzana z ostrożnością, ze względu na różnice w metabolizmie, fizjologii i odpowiedzi na leki między gatunkami.¹¹