Właściwości farmakokinetyczne midazolamu

Midazolam, substancja czynna zawarta w produkcie leczniczym OZASED (2 mg/ml, roztwór doustny w pojemniku jednodawkowym), wykazuje specyficzne właściwości farmakokinetyczne, które determinują jego działanie terapeutyczne. Poniżej przedstawiono szczegółowy opis procesów farmakokinetycznych związanych z midazolamem po podaniu doustnym.¹

Wchłanianie

Midazolam charakteryzuje się szybkim i całkowitym wchłanianiem po podaniu doustnym. Maksymalne stężenie w osoczu (C_max) jest osiągane w ciągu 30-60 minut od podania (T_max). Po zastosowaniu produktu leczniczego OZASED mediana T_max wynosi 35-45 minut u osób dorosłych i młodzieży, a większość substancji czynnej wchłaniana jest w ciągu 30 minut po podaniu.²

Po zastosowaniu dawki 15 mg produktu OZASED (średnio 0,245 mg/kg mc.) u zdrowych osób dorosłych, wartość C_max wynosi 113 ng/ml. W przypadku dzieci, którym podano produkt OZASED w dawce 0,12-0,30 mg/kg, średnia wartość C_max osiąga poziom 40,8 ng/ml.³

W badaniach opisanych w piśmiennictwie, po podaniu dawki 15 mg u zdrowych dorosłych, obserwowano wartość C_max w zakresie 70-154 ng/ml. U dzieci w wieku od 6 miesięcy do 17 lat wartości C_max wahały się od 30 do 200 ng/ml, w zależności od podanej dawki (0,25-1,0 mg/kg mc.).⁴

Biodostępność midazolamu po podaniu doustnym waha się w zakresie 30-50%, w zależności od badania i zastosowanej postaci farmaceutycznej. W przypadku produktu OZASED bezwzględna biodostępność wynosi 39,4% u dorosłych po przyjęciu jednorazowej dawki 15 mg.⁵

Dystrybucja

Dystrybucja tkankowa midazolamu następuje bardzo szybko po podaniu doustnym. W większości przypadków faza dystrybucji nie jest widoczna lub kończy się w ciągu 1-2 godzin od podania. Midazolam charakteryzuje się wysoką rozpuszczalnością w tłuszczach i podlega rozległej dystrybucji w organizmie.⁶

Istotną cechą midazolamu jest jego wysokie wiązanie z białkami osocza, które wynosi 96-98%, głównie z albuminą. Substancja czynna powoli przenika przez barierę krew-mózg, a jej przenikanie do płynu mózgowo-rdzeniowego jest niewielkie. Midazolam przenika przez barierę łożyskową i powoli przechodzi do krążenia płodu. Niewielkie ilości leku są wykrywane w mleku matki.⁷

W piśmiennictwie podaje się, że objętość dystrybucji w stanie stacjonarnym wynosi 1,0-2,5 l/kg mc., a nawet do 6,6 l/kg mc. W przypadku produktu OZASED, wielkość dystrybucji midazolamu u zdrowych osób dorosłych osiąga wartość 4,7 l/kg mc.⁸

Na podstawie analizy farmakokinetyki populacyjnej (pop-PK) centralną objętość dystrybucji i objętość dystrybucji przedziału obwodowego oszacowano odpowiednio na 27,9 l i 413 l u przeciętnego dziecka o masie ciała 34 kg.⁹

Metabolizm

Midazolam jest niemal całkowicie eliminowany poprzez procesy biotransformacji. Głównym szlakiem metabolicznym jest hydroksylacja przez izoenzym CYP3A4, prowadząca do powstania α-hydroksymidazolamu, który stanowi główny metabolit w moczu i osoczu. Stężenie α-hydroksymidazolamu w osoczu wynosi 30-50% stężenia związku macierzystego.¹⁰

α-hydroksymidazolam jest metabolitem farmakologicznie czynnym i w znacznym stopniu (około 34%) przyczynia się do działania doustnie podanego midazolamu. Po podaniu doustnym metabolizm wątrobowy pierwszego przejścia szacuje się na około 30-60%.¹¹

W przypadku produktu OZASED około 40% narażenia na α-hydroksymidazolam wynika z efektu pierwszego przejścia wątrobowego. Współczynnik metaboliczny (stosunek α-hydroksymidazolamu do midazolamu) wynosi odpowiednio 0,504; 0,364 i 0,313 u dzieci, młodzieży i dorosłych. W badaniach przedstawionych w piśmiennictwie, u dzieci po podaniu doustnym stosunek wartości obszaru pod krzywą (AUC) α-hydroksymidazolamu do midazolamu waha się w zakresie 0,38-0,75.¹²

Eliminacja

U zdrowych osób dorosłych klirens osoczowy midazolamu wynosi 300-500 ml/min (4-13 ml/min/kg mc.). Midazolam jest wydalany głównie przez nerki – 60-80% podanej dawki jest eliminowane w ciągu 24 godzin od podania w postaci glukuronianu α-hydroksymidazolamu. Mniej niż 1% dawki jest wydalane w postaci niezmienionej w moczu.¹³

Okres półtrwania w fazie eliminacji midazolamu wynosi około 3 godzin, natomiast dla α-hydroksymidazolamu około 2 godziny. W przypadku produktu OZASED, na podstawie badań u młodzieży, okres półtrwania oszacowano na 3,6 godziny.¹⁴

Na podstawie analizy pop-PK klirens midazolamu oszacowano na 34,7 l/godz., a klirens α-hydroksymidazolamu na 40,6 l/godz. u typowego uczestnika o masie ciała 34 kg.¹⁵

W badaniach opisanych w piśmiennictwie, u dzieci okres półtrwania może znacznie się różnić i mieścić się w zakresie od 0,5 do 7 godzin, w zależności od badania, niezależnie od wieku dziecka i podanej dawki midazolamu. Klirens osoczowy oszacowano w zakresie 1,5-3,6 l/godz./kg mc.¹⁶

Farmakokinetyka w szczególnych grupach pacjentów

Noworodki i niemowlęta

Należy podkreślić, że nie prowadzono badań produktu leczniczego OZASED u dzieci w wieku poniżej 6 miesięcy.¹⁷

Pacjenci otyli

U pacjentów otyłych średni okres półtrwania midazolamu jest znacząco wyższy niż u pacjentów o prawidłowej masie ciała (5,9 godziny w porównaniu do 2,3 godziny). Jest to spowodowane zwiększeniem o około 50% objętości dystrybucji skorygowanej dla całkowitej masy ciała. Nie zaobserwowano istotnych różnic w klirensie osoczowym pomiędzy pacjentami otyłymi a pacjentami o prawidłowej masie ciała.¹⁸

Ze względu na dłuższy okres półtrwania konieczne może być dłuższe monitorowanie pacjentów otyłych po zabiegu.¹⁹

Pacjenci z zaburzeniami czynności wątroby

U pacjentów z marskością wątroby okres półtrwania w fazie eliminacji midazolamu może być dłuższy, a klirens mniejszy niż u osób zdrowych. Istnieje ryzyko kumulacji α-hydroksymidazolamu, co należy wziąć pod uwagę przy stosowaniu leku w tej grupie pacjentów.²⁰

Pacjenci z zaburzeniami czynności nerek

Okres półtrwania w fazie eliminacji u pacjentów z przewlekłą niewydolnością nerek jest podobny do okresu półtrwania u osób zdrowych. Jednak u pacjentów z zaburzeniami czynności nerek należy zachować ostrożność podczas stosowania doustnego midazolamu.²¹

Pacjenci z niewydolnością krążenia

U pacjentów z zastoinową niewydolnością serca okres półtrwania w fazie eliminacji jest dłuższy w porównaniu do osób zdrowych, co wymaga szczególnej uwagi przy stosowaniu leku w tej grupie pacjentów.²²