Interakcje leku
Ozased 2 mg/ml

Interakcje z innymi produktami leczniczymi i inne rodzaje interakcji

Midazolam zawarty w produkcie leczniczym OZASED (2 mg/ml roztwór doustny w pojemniku jednodawkowym) może wchodzić w liczne interakcje z innymi lekami oraz substancjami, które należy uwzględnić podczas terapii. Interakcje te dzielą się na farmakokinetyczne i farmakodynamiczne, przy czym ich nasilenie może istotnie wpływać na skuteczność i bezpieczeństwo leczenia ¹.

Interakcje farmakokinetyczne

Midazolam jest metabolizowany głównie przez izoenzym CYP3A4, dlatego substancje będące inhibitorami lub induktorami tego enzymu mogą znacząco wpływać na stężenie midazolamu w osoczu. Efektem tych interakcji może być nasilenie lub osłabienie działania klinicznego leku oraz wydłużenie lub skrócenie okresu jego działania. Zaleca się dokładne monitorowanie parametrów życiowych pacjenta po podaniu midazolamu łącznie z inhibitorem CYP3A4, nawet po zastosowaniu pojedynczej dawki ².

W przypadku zahamowania lub nieodwracalnego zahamowania aktywności CYP3A4, wpływ na farmakokinetykę midazolamu może utrzymywać się od kilku dni do kilku tygodni po podaniu leku modulującego aktywność tego enzymu (np. klarytromycyny, erytromycyny, inhibitorów proteazy HIV, werapamilu, diltiazemu, atorwastatyny, aprepitantu) ³.

Jednoczesne podawanie midazolamu z etynylestradiolem i norgestrelem stosowanymi jako doustne środki antykoncepcyjne nie powoduje znaczącej zmiany narażenia na midazolam ⁴.

Inhibitory CYP3A4 nasilające działanie midazolamu

Leki, które hamują aktywność izoenzymu CYP3A4, mogą prowadzić do zwiększenia stężenia midazolamu w osoczu, nasilając jego działanie i wydłużając okres półtrwania. Do najważniejszych należą ⁵:

• Leki przeciwgrzybicze z grupy azoli (ketokonazol, itrakonazol, worykonazol, flukonazol, posakonazol) ⁶
• Inhibitory proteazy HIV (sakwinawir i inne inhibitory proteazy, w tym leki złożone zawierające rytonawir) ⁷
• Antybiotyki makrolidowe (klarytromycyna, erytromycyna, telitromycyna, roksytromycyna) – roksytromycyna zwiększa o 30% okres półtrwania w fazie końcowej midazolamu podawanego doustnie ⁸
• Leki blokujące kanały wapniowe (diltiazem, werapamil) – werapamil i diltiazem zwiększają stężenie midazolamu w osoczu odpowiednio trzy- i czterokrotnie oraz wydłużają okres półtrwania w fazie końcowej odpowiednio o 41% i 49% ⁹
• Antagoniści receptorów substancji P (aprepitant) – powoduje zależne od dawki zwiększenie stężenia midazolamu w osoczu, stężenie zwiększane jest 3,3-krotnie po podaniu dawki 80 mg/dobę aprepitantu, a okres półtrwania w fazie końcowej zostaje wydłużony około 2-krotnie ¹⁰
• Antagoniści H2 (cymetydyna, ranitydyna) ¹¹
• Selektywne inhibitory wychwytu zwrotnego serotoniny (fluwoksamina) ¹²
• Leki przeciwcholinergiczne (propiweryna) ¹³
• Inne leki (atorwastatyna, nefazodon, aprepitant, iwakaftor) ¹⁴
• Produkty roślinne: sok grejpfrutowy, jeżówka purpurowa (Echinacea purpurea), kurkuma ¹⁵

Induktory CYP3A4 osłabiające działanie midazolamu

Substancje indukujące aktywność CYP3A4 mogą prowadzić do zmniejszenia stężenia midazolamu w osoczu, osłabiając jego działanie i skracając okres półtrwania. Do najważniejszych należą ¹⁶:

• Antybiotyki z grupy ryfamycyn (ryfampicyna) – ryfampicyna zmniejsza stężenie doustnego midazolamu w osoczu o 96% u osób zdrowych, powodując niemal całkowite ustąpienie działania psychomotorycznego midazolamu ¹⁷
• Leki przeciwpadaczkowe (karbamazepina, fenytoina) – wielokrotne podawanie karbamazepiny lub fenytoiny zmniejsza stężenie midazolamu w osoczu po podaniu doustnym nawet o 90% i skraca okres półtrwania w fazie końcowej eliminacji o 60% ¹⁸
• Inhibitory odwrotnej transkryptazy (efawirenz) – stosunek α-hydroksymidazolamu (metabolit wytwarzany przez CYP3A4) zwiększa się pięciokrotnie w stosunku do midazolamu, potwierdzając działanie efawirenzu indukujące aktywność CYP3A4 ¹⁹
• Ziele dziurawca zwyczajnego (Hypericum perforatum) ²⁰

Nie jest obecnie ustalone, czy midazolam wpływa na farmakokinetykę innych produktów leczniczych ²¹.

Interakcje farmakodynamiczne

Jednoczesne stosowanie midazolamu z innymi środkami uspokajającymi, nasennymi lub substancjami o działaniu depresyjnym na ośrodkowy układ nerwowy (OUN) może nasilać sedację i depresję oddechową ²².

Do substancji, z którymi midazolam może wchodzić w interakcje farmakodynamiczne, należą ²³:

• Alkohol (w tym produkty lecznicze zawierające alkohol)
• Opiaty/opioidy (stosowane jako środki przeciwbólowe, leki przeciwkaszlowe lub leki zastępcze)
• Leki przeciwpsychotyczne
• Inne benzodiazepiny stosowane jako anksjolityki lub leki nasenne
• Barbiturany
• Propofol, ketamina, etomidat
• Leki przeciwdepresyjne o działaniu uspokajającym
• Leki przeciwhistaminowe
• Leki przeciwpadaczkowe
• Działające ośrodkowo leki przeciwnadciśnieniowe

Midazolam obniża minimalne stężenie wziewnych środków znieczulających w pęcherzykach płucnych (ang. minimum alveolar concentration, MAC) ²⁴.

Interakcje z alkoholem

Jednoczesne stosowanie midazolamu z <a href="/tag/etanol/” title=”etanol” class=”to-tag” data-termid=”32985″>alkoholem etylowym stanowi poważne zagrożenie dla pacjenta. Alkohol może znacząco nasilać działanie depresyjne midazolamu na ośrodkowy układ nerwowy, prowadząc do wystąpienia nasilonej sedacji, hipotensji, głębokiej depresji oddechowej, a w skrajnych przypadkach nawet do śpiączki i zgonu ²⁵.

Należy bezwzględnie unikać połączonego działania alkoholu i midazolamu. Pacjentom należy kategorycznie zakazać spożywania alkoholu podczas terapii midazolamem ²⁶.

Warto również zwrócić uwagę, że produkt OZASED zawiera jako substancję pomocniczą etanol (mniej niż 100 mg na ampułkę), co powinno być uwzględnione przy ocenie ryzyka interakcji ²⁷.

Tabela interakcji midazolamu z innymi substancjami