Właściwości farmakokinetyczne produktu leczniczego Oxyduo

Produkt leczniczy Oxyduo zawiera dwie substancje czynne: oksykodonu chlorowodorek oraz naloksonu chlorowodorek w formie tabletek o przedłużonym uwalnianiu. Poniżej przedstawiono szczegółowe właściwości farmakokinetyczne obu substancji czynnych oraz ich interakcje w organizmie pacjenta.¹

Właściwości farmakokinetyczne oksykodonu chlorowodorku

Wchłanianie

Oksykodon charakteryzuje się wysoką biodostępnością całkowitą po podaniu doustnym, sięgającą do 87%.²

Dystrybucja

Po wchłonięciu, oksykodon jest dystrybuowany równomiernie po całym organizmie. Około 45% substancji wiąże się z białkami osocza. Istotną cechą oksykodonu jest jego zdolność do przenikania przez łożysko oraz do mleka ludzkiego.³

Biotransformacja

Oksykodon podlega procesom metabolicznym zarówno w jelicie, jak i w wątrobie. Głównymi metabolitami są noroksykodon i oksymorfon oraz różne koniugaty glukuronidu. W procesie biotransformacji uczestniczą enzymy zależne od cytochromu P450. Chinidyna zmniejsza powstawanie oksymorfonu u ludzi, jednak nie ma to istotnego wpływu na farmakodynamikę oksykodonu. Warto podkreślić, że udział metabolitów w ogólnym działaniu farmakodynamicznym jest niewielki.⁴

Eliminacja

Zarówno oksykodon, jak i jego metabolity są wydalane z organizmu dwiema drogami – poprzez mocz oraz kał.⁵

Właściwości farmakokinetyczne naloksonu chlorowodorku

Wchłanianie

Nalokson podany doustnie charakteryzuje się bardzo małą dostępnością ogólnoustrojową, wynoszącą poniżej 3%. Ten parametr ma kluczowe znaczenie dla działania terapeutycznego produktu Oxyduo.⁶

Dystrybucja

Nalokson ma zdolność przenikania przez łożysko. Brak jest jednak danych potwierdzających przenikanie naloksonu do mleka ludzkiego.⁷

Biotransformacja i eliminacja

Nalokson charakteryzuje się krótkim okresem półtrwania w osoczu – około jednej godziny po podaniu pozajelitowym. Długość działania substancji jest zależna od dawki i drogi podania, przy czym dawki podane domięśniowo wywołują dłuższe działanie niż dawki podawane dożylnie. Nalokson podlega metabolizmowi w wątrobie i jest wydalany z moczem. Głównymi metabolitami są glukuronid naloksonu, 6β-naloksol oraz jego glukuronid.⁸

Właściwości farmakokinetyczne produktu złożonego Oxyduo

Zależności farmakokinetyka/farmakodynamika

Charakterystyka farmakokinetyczna oksykodonu pochodzącego z produktu Oxyduo jest równoważna z charakterystyką tabletek o przedłużonym uwalnianiu zawierających oksykodonu chlorowodorek podawanych jednocześnie z tabletkami o przedłużonym uwalnianiu zawierającymi naloksonu chlorowodorek. Wszystkie dostępne dawki produktu Oxyduo można stosować wymiennie.⁹

Po podaniu doustnym maksymalnej dawki produktu Oxyduo osobom zdrowym, stężenie naloksonu w osoczu jest tak małe, że analiza farmakokinetyczna jest niewykonalna. Z tego powodu przeprowadza się analizę farmakokinetyczną nalokson-3-glukuronidu jako znacznika zastępczego, ponieważ jego stężenie w osoczu jest wystarczające do wykonania pomiarów.¹⁰

Wpływ pokarmu na parametry farmakokinetyczne

Po śniadaniu z wysoką zawartością tłuszczów, biodostępność i maksymalne stężenie oksykodonu w osoczu (Cmax) były większe średnio o 16% i 30%, odpowiednio, w porównaniu do podania leku na czczo. Nie ma to jednak znaczenia klinicznego, dlatego produkt Oxyduo może być przyjmowany z pokarmem lub bez.¹¹

Badania in vitro metabolizmu produktu wykazały, że występowanie istotnych klinicznie interakcji produktu Oxyduo jest mało prawdopodobne.¹²

Parametry farmakokinetyczne w szczególnych grupach pacjentów

Pacjenci w podeszłym wieku

U pacjentów w podeszłym wieku obserwuje się zmiany parametrów farmakokinetycznych w porównaniu z młodymi ochotnikami:¹³

Pacjenci z zaburzeniami czynności wątroby

U pacjentów z niewydolnością wątroby o różnym nasileniu obserwuje się istotne zmiany w parametrach farmakokinetycznych:¹⁴

Oksykodon

• AUCINF – wzrost średnio do 143% (90% C.I.: 111, 184), 319% (90% C.I.: 248, 411) i 310% (90% C.I.: 241, 398), odpowiednio u pacjentów z łagodną, umiarkowaną i ciężką niewydolnością wątroby.¹⁵
• Cmax – wzrost średnio do 120% (90% C.I.: 99, 144), 201% (90% C.I.: 166, 242) i 191% (90% C.I.: 158, 231), odpowiednio u pacjentów z łagodną, umiarkowaną i ciężką niewydolnością wątroby.¹⁶
• t1/2Z – wzrost średnio do 108% (90% C.I.: 70, 146), 176% (90% C.I.: 138, 215) i 183% (90% C.I.: 145, 221) odpowiednio u pacjentów z łagodną, umiarkowaną i ciężką niewydolnością wątroby.¹⁷

Nalokson

• AUCt – wzrost średnio do 411% (90% C.I.: 152, 1112), 11518% (90% C.I.: 4259, 31149) i 10666% (90% C.I.: 3944, 28847), odpowiednio u pacjentów z łagodną, umiarkowaną i ciężką niewydolnością wątroby.¹⁸
• Cmax – wzrost średnio do 193% (90% C.I.: 115, 324), 5292% (90% C.I.: 3148, 8896) i 5252% (90% C.I.: 3124, 8830), odpowiednio u pacjentów z łagodną, umiarkowaną i ciężką niewydolnością wątroby.¹⁹
• Z powodu niewystarczającej ilości dostępnych danych t1/2Z i odpowiadający wskaźnik AUCINF naloksonu nie były obliczane. Biodostępność porównawcza dla naloksonu została więc oparta na wartościach AUCt.²⁰

Naloksonu-3-glukuronid

• AUCINF – wzrost średnio do 157% (90% C.I.: 89, 279), 128% (90% C.I.: 72, 227) i 125% (90% C.I.: 71, 222), odpowiednio u pacjentów z łagodną, umiarkowaną i ciężką niewydolnością wątroby.²¹
• Cmax – wzrost średnio do 141% (90% C.I.: 100, 197), 118% (90% C.I.: 84, 166) odpowiednio u pacjentów z łagodną i umiarkowaną niewydolnością wątroby, natomiast u pacjentów z ciężką niewydolnością wątroby zaobserwowano spadek do 98% (90% C.I.: 70, 137).²²
• t1/2Z – wzrost średnio do 117% (90% C.I.: 72, 161), oraz spadek do 77% (90% C.I.: 32, 121) i 94% (90% C.I.: 49, 139), odpowiednio u pacjentów z łagodną, umiarkowaną i ciężką niewydolnością wątroby.²³

Pacjenci z zaburzeniami czynności nerek

U pacjentów z niewydolnością nerek o różnym nasileniu obserwuje się znaczące zmiany w parametrach farmakokinetycznych:²⁴

Oksykodon

• AUCINF – wzrost średnio do 153% (90% C.I.: 130, 182), 166% (90% C.I.: 140, 196) i 224% (90% C.I.: 190, 266), odpowiednio u pacjentów z łagodną, umiarkowaną i ciężką niewydolnością nerek.²⁵
• Cmax – wzrost średnio do 110% (90% C.I.: 94, 129), 135% (90% C.I.: 115, 159) i 167% (90% C.I.: 142, 196), odpowiednio u pacjentów z łagodną, umiarkowaną i ciężką niewydolnością nerek.²⁶
• t1/2Z – wzrost średnio o 149%, 123% i 142%, odpowiednio u pacjentów z łagodną, umiarkowaną i ciężką niewydolnością nerek.²⁷

Nalokson

• AUCt – wzrost średnio do 2850% (90% C.I.: 369, 22042), 3910% (90% C.I.: 506, 30243) i 7612% (90% C.I.: 984, 58871), odpowiednio u pacjentów z łagodną, umiarkowaną i ciężką niewydolnością nerek.²⁸
• Cmax – wzrost średnio do 1076% (90% C.I.: 154, 7502), 858% (90% C.I.: 123, 5981) i 1675% (90% C.I.: 240, 11676), odpowiednio u pacjentów z łagodną, umiarkowaną i ciężką niewydolnością nerek.²⁹
• Z powodu niewystarczającej ilości dostępnych danych t1/2Z i odpowiadający wskaźnik AUCINF naloksonu nie były obliczane. Biodostępność porównawcza dla naloksonu została więc oparta na wartościach AUCt. Na wskaźniki mogła wpływać niemożność pełnego scharakteryzowania profili osoczowych naloksonu u zdrowych osób.³⁰

Naloksonu-3-glukuronid

• AUCINF – wzrost średnio do 220% (90% C.I.: 148, 327), 370% (90% C.I.: 249, 550) oraz do 525% (90% C.I.: 354, 781), odpowiednio u pacjentów z łagodną, umiarkowaną i ciężką niewydolnością nerek.³¹
• Cmax – wzrost średnio do 148% (90% C.I.: 110, 197), 202% (90% C.I.: 151, 271) i 239% (90% C.I.: 179, 320) odpowiednio u pacjentów z łagodną, umiarkowaną i ciężką niewydolnością nerek.³²
• t1/2Z – średnio nie było istotnej zmiany pomiędzy osobami z niewydolnością nerek a osobami zdrowymi.³³

Potencjał do nadużywania produktu

Istotnym aspektem właściwości farmakokinetycznych produktu Oxyduo jest jego zabezpieczenie przed nadużywaniem. Aby uniknąć zaburzenia właściwości przedłużonego uwalniania substancji czynnych, tabletek produktu Oxyduo nie należy łamać, żuć ani kruszyć, ponieważ prowadzi to do szybkiego uwalniania substancji czynnych. Dodatkowo, nalokson wykazuje małą szybkość eliminacji po podaniu donosowym.³⁴

Wymienione właściwości oznaczają, że nadużycie produktu Oxyduo nie wywoła zamierzonych skutków. W badaniach na szczurach uzależnionych od oksykodonu, dożylne podawanie oksykodonu chlorowodorku + naloksonu chlorowodorek w stosunku 2:1 powodowało wystąpienie objawów z odstawienia.³⁵