Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie stosowania leku

Dane przedkliniczne dotyczące bezpieczeństwa stosowania produktu leczniczego Oxyduo, zawierającego kombinację oksykodonu i naloksonu, obejmują szereg aspektów, w tym wpływ na rozrodczość, potencjał rakotwórczy oraz właściwości genotoksyczne. Szczegółowa analiza tych danych dostarcza istotnych informacji o profilu bezpieczeństwa substancji aktywnych zarówno w połączeniu, jak i stosowanych osobno.¹

Toksyczność reprodukcyjna

Chociaż brak jest bezpośrednich badań oceniających toksyczny wpływ na rozrodczość produktu złożonego zawierającego oksykodon i nalokson, przeprowadzono szereg badań dotyczących tych substancji jako indywidualnych związków.²

W przypadku oksykodonu badania nie wykazały niekorzystnego wpływu na płodność i wczesny rozwój zarodkowy u samców i samic szczurów przy dawkach do 8 mg/kg masy ciała. Również nie stwierdzono indukowania wad rozwojowych u szczurów przy dawkach do 8 mg/kg masy ciała oraz u królików przy dawkach do 125 mg/kg masy ciała.³

Jednakże, przy indywidualnej ocenie poszczególnych płodów króliczych dla celów statystycznych, zaobserwowano zależną od dawki różnicę w rozwoju, obejmującą:

• Zwiększoną częstość występowania 27-go kręgu podkrzyżowego
• Dodatkową parę żeber

Warto zauważyć, że statystyczna ocena pełnego miotu wykazała jedynie większą częstość występowania 27-go kręgu podkrzyżowego, i to tylko w grupie otrzymującej dawkę 125 mg/kg masy ciała. Była to dawka powodująca farmakologicznie wysoce toksyczny wpływ na ciężarne zwierzęta.⁴

W badaniu nad rozwojem przed- i pourodzeniowym u szczurów stwierdzono mniejszą masę ciała u pokolenia F1 przy dawce 6 mg/kg na dobę w porównaniu z grupą kontrolną. Efekt ten wiązał się ze zmniejszeniem masy ciała ciężarnych samic oraz ilości przyjmowanego przez nie pokarmu. Poziom dawki, przy którym nie obserwowano działania niepożądanego (NOAEL) wynosił 2 mg/kg masy ciała. Nie odnotowano jednak wpływu na parametry fizyczne, odruchowe i czuciowe rozwoju, ani na zachowanie i wskaźniki rozrodczości.⁵

Dla naloksonu standardowe badania nad toksycznym wpływem na rozrodczość po doustnym podaniu w dużych dawkach nie wykazały wpływu teratogennego ani toksycznego na zarodek czy płód. Podobnie nie zakłóciły one rozwoju przed- i pourodzeniowego. Jedynie przy bardzo wysokich dawkach naloksonu (800 mg/kg na dobę) obserwowano zwiększoną śmiertelność noworodków szczurzych w okresie wczesno-pourodzeniowym, jednak odnosiło się to do dawek, przy których stwierdzono wysoce toksyczny wpływ na ciężarne samice (objawiający się m.in. zmniejszeniem masy ciała i drgawkami). Warto podkreślić, że u noworodków szczurzych, które przeżyły, nie zaobserwowano nieprawidłowości w rozwoju lub zachowaniu.⁶

Potencjał rakotwórczy

Nie przeprowadzono długoterminowych badań nad rakotwórczością połączenia oksykodonu i naloksonu. Jednakże dostępne są dane dotyczące potencjału rakotwórczego każdej z substancji oddzielnie.⁷

Potencjał rakotwórczy oksykodonu oceniano w 2-letnim badaniu przeprowadzonym na szczurach szczepu Sprague-Dawley. Wyniki wykazały, że oksykodon nie zwiększał częstości występowania nowotworów u samców i samic szczurów po podaniu przy pomocy sondy drogą doustną dawek do 6 mg/kg masy ciała na dobę. Należy zaznaczyć, że dawki były ograniczone przez związane z opioidami efekty farmakologiczne oksykodonu.⁸

W przypadku naloksonu przeprowadzono:

• 24-miesięczne badanie rakotwórczości u szczurów po podaniu doustnym przy dawkach 100 mg/kg na dobę
• 6-miesięczne badanie rakotwórczości przeprowadzone na myszach szczepu Tg-rasH2 przy dawkach 200 mg/kg na dobę

Wyniki obu tych badań wskazują, że w badanych warunkach nalokson nie wykazywał działania rakotwórczego.⁹

Potencjał genotoksyczny

Badania genotoksyczności wykazały, że zarówno oksykodon, jak i nalokson, podawane osobno, wykazują w testach in vitro potencjał klastogenny (zdolność do uszkadzania chromosomów). Jednakże podobnego działania nie obserwowano w warunkach in vivo, nawet przy stosowaniu dawek toksycznych.¹⁰

Na podstawie powyższych wyników można stwierdzić, że ryzyko mutagenności oksykodonu i naloksonu u ludzi w dawkach leczniczych jest uważane za mało prawdopodobne i może być wykluczone.¹¹

Ocena bezpieczeństwa przedklinicznego

Całościowa analiza danych przedklinicznych dla produktu Oxyduo wskazuje na akceptowalny profil bezpieczeństwa przy stosowaniu w dawkach terapeutycznych. Obserwowane efekty toksyczne występowały głównie przy wysokich dawkach, znacznie przekraczających dawki stosowane klinicznie, lub były związane z farmakodynamicznymi właściwościami opioidów. Nie stwierdzono znaczącego potencjału rakotwórczego ani genotoksycznego w warunkach odpowiadających stosowaniu klinicznemu, co dodatkowo potwierdza bezpieczeństwo stosowania produktu Oxyduo u ludzi.¹²