Właściwości farmakodynamiczne amoksycyliny

Amoksycylina, będąca składnikiem produktu leczniczego Ospamox, należy do grupy farmakoterapeutycznej penicylin o rozszerzonym spektrum działania (kod ATC: J01CA04). Jest półsyntetyczną penicyliną zaliczaną do antybiotyków beta-laktamowych, której mechanizm działania opiera się na hamowaniu aktywności enzymów biorących udział w biosyntezie peptydoglikanu bakteryjnego.¹

Mechanizm działania

Amoksycylina działa poprzez hamowanie aktywności jednego lub więcej enzymów, określanych jako białka wiążące penicylinę (PBP, ang. penicillin-binding proteins), które uczestniczą w szlaku biosyntezy peptydoglikanu – kluczowego składnika strukturalnego ściany komórkowej bakterii. Zahamowanie tego procesu prowadzi do osłabienia integralności ściany komórkowej, co skutkuje lizą komórki bakteryjnej i w konsekwencji jej śmiercią.²

Należy podkreślić, że amoksycylina podatna jest na rozkład przez enzymy beta-laktamazy wytwarzane przez oporne bakterie, co ogranicza jej spektrum działania wobec drobnoustrojów produkujących te enzymy.³

Zależności farmakokinetyczno-farmakodynamiczne (PK/PD)

Głównym parametrem determinującym skuteczność przeciwbakteryjną amoksycyliny jest czas, w którym jej stężenie utrzymuje się powyżej minimalnego stężenia hamującego (T>MIC) dla danego patogenu.⁴

Mechanizmy oporności bakterii na amoksycylinę

Oporność bakterii na amoksycylinę wynika z trzech głównych mechanizmów:

• Unieczynnienie antybiotyku przez beta-laktamazy bakteryjne – enzymy hydrolizujące pierścień beta-laktamowy
• Modyfikacja struktury białek wiążących penicylinę (PBP), zmniejszająca powinowactwo leku do miejsca docelowego
• Zmniejszona przepuszczalność błony komórkowej bakterii lub aktywność pomp wyrzutowych – mechanizmy szczególnie istotne u bakterii Gram-ujemnych⁵

Wartości graniczne wrażliwości drobnoustrojów

Wartości graniczne MIC (minimalnego stężenia hamującego) amoksycyliny zostały określone przez Europejski Komitet ds. Oznaczania Lekowrażliwości (EUCAST, wersja 5.0) i służą do klasyfikacji drobnoustrojów jako wrażliwych lub opornych na ten antybiotyk.⁶

Objaśnienia do tabeli wartości granicznych:⁷

1. Szczepy dzikie Enterobacteriaceae klasyfikuje się jako wrażliwe na aminopenicyliny. W niektórych krajach szczepy dzikie E. coli i P. mirabilis klasyfikowane są jako średniooporne, z wartościami granicznymi MIC S ≤0,5 mg/l.
2. Większość gronkowców wytwarza penicylinazy, co warunkuje ich oporność na amoksycylinę. Szczepy metycylinooporne są (z nielicznymi wyjątkami) oporne na wszystkie antybiotyki beta-laktamowe.⁸
3. Wrażliwość na amoksycylinę określa się na podstawie wrażliwości na ampicylinę.⁹
4. O wrażliwości paciorkowców z grup A, B, C i G na penicyliny wnioskuje się na podstawie wrażliwości na benzylopenicylinę.¹⁰
5. Wartości graniczne dotyczą tylko szczepów niemeningokokowych. W zakażeniach szczepami średnio opornymi na ampicylinę należy unikać doustnych form amoksycyliny. Wrażliwość określa się na podstawie MIC dla ampicyliny.¹¹
6. Wartości graniczne oparte są na podaniu dożylnym. Szczepy wytwarzające beta-laktamazy należy uznawać za oporne.¹²
7. Szczepy wytwarzające beta-laktamazy klasyfikuje się jako oporne.¹³
8. Wrażliwość na amoksycylinę określa się na podstawie wrażliwości na benzylopenicylinę.¹⁴
9. Wartości graniczne oparte są na epidemiologicznych wartościach granicznych (ECOFF), które różnicują szczepy dzikie od szczepów ze zmniejszoną wrażliwością.¹⁵
10. Wartości graniczne niezależne od gatunku wyznaczono w oparciu o dawkowanie amoksycyliny wynoszące co najmniej 0,5 g 3 lub 4 razy na dobę (1,5-2 g na dobę).¹⁶

Spektrum przeciwbakteryjne amoksycyliny

Częstość występowania oporności wśród poszczególnych gatunków bakterii jest zmienna w czasie i może różnić się w zależności od regionu geograficznego. Podczas leczenia ciężkich zakażeń konieczne jest uwzględnienie lokalnych danych dotyczących oporności, a w przypadku wątpliwości co do skuteczności leku wskazana jest konsultacja specjalistyczna.¹⁷

Poniżej przedstawiono klasyfikację drobnoustrojów w zależności od ich wrażliwości in vitro na amoksycylinę:

Gatunki zwykle wrażliwe:

• Tlenowe bakterie Gram-dodatnie:
  • Enterococcus faecalis
  • Paciorkowce beta-hemolizujące (grupy A, B, C i G)
  • Listeria monocytogenes¹⁸

Gatunki, u których może wystąpić problem oporności nabytej:

• Tlenowe bakterie Gram-ujemne:
  • Escherichia coli
  • Haemophilus influenzae
  • Helicobacter pylori
  • Proteus mirabilis
  • Salmonella typhi
  • Salmonella paratyphi
  • Pasteurella multocida¹⁹
• Tlenowe bakterie Gram-dodatnie:
  • Gronkowce koagulazo-ujemne
  • Staphylococcus aureus£
  • Streptococcus pneumoniae
  • Paciorkowce zieleniejące²⁰
• Beztlenowe bakterie Gram-dodatnie:
  • Clostridioides spp.²¹
• Beztlenowe bakterie Gram-ujemne:
  • Fusobacterium spp.²²
• Inne:
  • Borrelia burgdorferi²³

Gatunki z opornością naturalną:

• Tlenowe bakterie Gram-dodatnie:
  • Enterococcus faecium²⁴
• Tlenowe bakterie Gram-ujemne:
  • Acinetobacter spp.
  • Enterobacter spp.
  • Klebsiella spp.
  • Pseudomonas spp.²⁵
• Beztlenowe bakterie Gram-ujemne:
  • Bacteroides spp. (wiele szczepów Bacteroides fragilis jest opornych)²⁶
• Inne:
  • Chlamydia spp.
  • Mycoplasma spp.
  • Legionella spp.²⁷

† Naturalna pośrednia wrażliwość i brak nabytego mechanizmu oporności.

£ Niemal wszystkie szczepy S. aureus są oporne na amoksycylinę z powodu wytwarzania penicylinaz. Ponadto wszystkie szczepy metycylinooporne są oporne na amoksycylinę.²⁸

Właściwości farmakokinetyczne

Wchłanianie

Amoksycylina całkowicie dysocjuje w wodnych roztworach o fizjologicznym pH. Po podaniu doustnym wchłania się szybko i dobrze, z biodostępnością wynoszącą około 70%. Czas do osiągnięcia maksymalnego stężenia w osoczu (Tmax) wynosi około 1 godziny.²⁹

Poniżej przedstawiono parametry farmakokinetyczne z badania, w którym zdrowym ochotnikom podawano na czczo amoksycylinę w dawce 250 mg trzy razy na dobę:

* Mediana (zakres)³⁰

W zakresie dawek od 250 mg do 3000 mg biodostępność amoksycyliny (mierzona jako AUC i Cmax) jest liniowo proporcjonalna do wielkości dawki. Jednoczesne spożywanie pokarmu nie wpływa na wchłanianie amoksycyliny. Istnieje możliwość usunięcia amoksycyliny z organizmu za pomocą hemodializy.³¹

Dystrybucja

Około 18% całkowitej ilości amoksycyliny w osoczu wiąże się z białkami, a pozorna objętość dystrybucji wynosi około 0,3 do 0,4 l/kg.³²

Po podaniu dożylnym amoksycylinę można wykryć w różnych tkankach i płynach ustrojowych, w tym w:

• pęcherzyku żółciowym
• tkankach narządów jamy brzusznej
• skórze
• tkance tłuszczowej
• mięśniach
• płynie maziowym
• płynie otrzewnowym
• żółci
• ropie³³

Amoksycylina nie przenika w wystarczającym stopniu do płynu mózgowo-rdzeniowego.³⁴

Badania na zwierzętach nie wykazały znaczącej retencji tkankowej pochodnych leku. Amoksycylinę, podobnie jak większość penicylin, można wykryć w mleku kobiecym.³⁵

Udowodniono, że amoksycylina przenika przez barierę łożyskową.³⁶

Metabolizm

Amoksycylina jest częściowo metabolizowana i wydalana w moczu w postaci nieczynnego kwasu penicylinowego, w ilościach odpowiadających 10-25% początkowej dawki amoksycyliny.³⁷

Wydalanie

Główną drogą eliminacji amoksycyliny z organizmu są nerki.³⁸

U osób z prawidłową czynnością nerek średni okres półtrwania amoksycyliny w fazie eliminacji wynosi około 1 godziny, a średni klirens całkowity około 25 l/godzinę. W ciągu pierwszych 6 godzin od podania pojedynczej dawki 250 mg lub 500 mg około 60-70% amoksycyliny jest wydalane w postaci niezmienionej z moczem. W różnych badaniach wykazano, że w ciągu 24 godzin od podania 50-85% amoksycyliny jest wydalane z moczem.³⁹

Jednoczesne podanie probenecydu spowalnia wydalanie amoksycyliny z organizmu.⁴⁰

Wpływ wieku i płci na farmakokinetykę

Wpływ wieku: U dzieci w wieku od około 3 miesięcy do 2 lat okres półtrwania amoksycyliny w fazie eliminacji jest zbliżony do wartości obserwowanych u starszych dzieci i dorosłych. U noworodków i bardzo małych dzieci (w tym u wcześniaków) w pierwszym tygodniu życia nie zaleca się podawania leku częściej niż dwa razy na dobę ze względu na niedojrzałość nerkowej drogi wydalania. U pacjentów w podeszłym wieku istnieje większe ryzyko zaburzeń czynności nerek, co może wymagać dostosowania dawki i monitorowania funkcji nerek.⁴¹

Wpływ płci: Po podaniu doustnym amoksycyliny zdrowym mężczyznom i kobietom nie zaobserwowano istotnego wpływu płci na parametry farmakokinetyczne leku.⁴²

Wpływ chorób współistniejących na farmakokinetykę

Zaburzenia czynności nerek: Całkowity klirens amoksycyliny z surowicy zmniejsza się proporcjonalnie do stopnia upośledzenia czynności nerek, co może wymagać modyfikacji dawkowania.⁴³

Zaburzenia czynności wątroby: U pacjentów z upośledzoną funkcją wątroby zalecana jest ostrożność podczas ustalania dawkowania oraz regularne monitorowanie parametrów czynności wątroby.⁴⁴

Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie

Dane z badań nieklinicznych, obejmujących ocenę farmakologicznego bezpieczeństwa stosowania, toksyczności po podaniu wielokrotnym, genotoksyczności oraz toksycznego wpływu na reprodukcję, nie wykazały szczególnego zagrożenia dla ludzi podczas stosowania amoksycyliny.⁴⁵

Nie przeprowadzono badań oceniających potencjalne działanie rakotwórcze amoksycyliny.⁴⁶