Właściwości farmakokinetyczne
Orlifique 0,1 mg + 0,02 mg

Właściwości farmakokinetyczne leku Orlifique (0,10 mg lewonorgestrelu + 0,02 mg etynyloestradiolu)

Lek Orlifique zawiera dwie substancje czynne: lewonorgestrel (0,10 mg) i etynyloestradiol (0,02 mg), których właściwości farmakokinetyczne charakteryzują się specyficznymi cechami wpływającymi na ich działanie w organizmie. Poniżej przedstawiono szczegółowy opis właściwości farmakokinetycznych każdej z substancji czynnych, z uwzględnieniem procesów wchłaniania, dystrybucji, metabolizmu i eliminacji.¹

Właściwości farmakokinetyczne etynyloestradiolu

Wchłanianie

Etynyloestradiol po podaniu doustnym ulega szybkiemu i całkowitemu wchłanianiu. Maksymalne stężenie w surowicy krwi, wynoszące około 50 pg/ml, jest osiągane w ciągu 1-2 godzin od podania. Charakterystyczną cechą procesu absorpcji etynyloestradiolu jest znaczny efekt pierwszego przejścia przez wątrobę, co wraz z intensywnym metabolizmem już na etapie wchłaniania skutkuje średnią biodostępnością na poziomie około 45%. Należy zwrócić uwagę na dużą zmienność osobniczą biodostępności, która waha się w granicach 20-65%.²

Dystrybucja

W organizmie etynyloestradiol wykazuje silne, lecz niespecyficzne wiązanie z albuminami surowicy (około 98% substancji). Ważną cechą tej substancji jest zdolność do stymulowania zwiększenia stężenia globuliny wiążącej hormony płciowe (SHBG) w surowicy. Pozorna objętość dystrybucji etynyloestradiolu mieści się w zakresie około 2,8-8,6 l/kg.³

Metabolizm

Metabolizm etynyloestradiolu rozpoczyna się jeszcze przed wchłonięciem do krwiobiegu (przemiana przedukładowa), zarówno w błonie śluzowej jelita cienkiego, jak i w wątrobie. Główną ścieżką metaboliczną jest hydroksylacja pierścienia aromatycznego, w wyniku której powstaje wiele różnych metabolitów hydroksylowanych i metylowanych. Metabolity te występują w postaci wolnej oraz w formie połączeń z glukuronidami lub siarczanami. Klirens etynyloestradiolu szacuje się na poziomie 2,3-7 ml/min/kg.⁴

Eliminacja

Proces eliminacji etynyloestradiolu z surowicy przebiega dwufazowo. Pierwsza faza charakteryzuje się okresem półtrwania wynoszącym około 1 godziny, natomiast druga faza – okresem półtrwania 10-20 godzin. Istotne jest, że etynyloestradiol nie jest wydalany w postaci niezmienionej. Metabolity etynyloestradiolu są wydalane z organizmu przez nerki (z moczem) i wątrobę (z żółcią) w proporcji 4:6. Okres półtrwania wydalania metabolitów wynosi około 1 doby.⁵

Stan stacjonarny

Przy codziennym stosowaniu produktu leczniczego Orlifique stężenia etynyloestradiolu w surowicy wzrastają około 2-krotnie. Stan stacjonarny jest osiągany po około tygodniu regularnego stosowania, co wynika ze zmiennego okresu półtrwania w końcowej fazie eliminacji z surowicy.⁶

Właściwości farmakokinetyczne lewonorgestrelu

Wchłanianie

Lewonorgestrel po podaniu doustnym również wchłania się szybko i całkowicie. Maksymalne stężenie w surowicy, wynoszące 2,3 ng/ml, osiągane jest po około 1,3 godziny od podania pojedynczej dawki. W przeciwieństwie do etynyloestradiolu, biodostępność lewonorgestrelu po podaniu doustnym jest praktycznie całkowita.⁷

Dystrybucja

Lewonorgestrel w surowicy wiąże się z dwiema głównymi grupami białek: albuminami oraz globuliną wiążącą hormony płciowe (SHBG). Dystrybucja frakcji leku w surowicy przedstawia się następująco:

• Około 65% lewonorgestrelu wiąże się specyficznie z SHBG
• Około 34% wiąże się niespecyficznie z albuminami
• Tylko 1,1% całkowitego stężenia występuje w postaci wolnej (niezwiązanej)

Ważnym aspektem farmakokinetycznym jest wpływ etynyloestradiolu, który indukuje zwiększenie stężenia SHBG w surowicy. Prowadzi to do zmiany proporcji lewonorgestrelu związanego z białkami – zwiększa się frakcja związana z SHBG, a zmniejsza frakcja związana z albuminami. Pozorna objętość dystrybucji lewonorgestrelu wynosi 129 l.⁸

Metabolizm

Lewonorgestrel podlega intensywnemu procesowi metabolizmu. Głównymi metabolitami w osoczu są niesprzężone i sprzężone formy 3a, 5b tetrahydrolewonorgestrelu. Na podstawie badań in vitro i in vivo ustalono, że głównym enzymem zaangażowanym w metabolizm lewonorgestrelu jest CYP3A4. Szybkość klirensu metabolicznego z surowicy wynosi około 1,0 ml/min/kg.⁹

Eliminacja

Eliminacja lewonorgestrelu z surowicy, podobnie jak w przypadku etynyloestradiolu, przebiega dwufazowo. Końcowa faza charakteryzuje się dłuższym okresem półtrwania wynoszącym około 25 godzin. Lewonorgestrel nie jest wydalany w postaci niezmienionej. Metabolity są wydalane w równych proporcjach przez nerki (z moczem) i wątrobę (z żółcią) – stosunek wynosi około 1:1. Okres półtrwania wydalania metabolitów wynosi około 1 doby.¹⁰

Stan stacjonarny

Podczas codziennego przyjmowania leku Orlifique stężenia lewonorgestrelu w surowicy wzrastają około 3-krotnie, osiągając stan stacjonarny w drugiej połowie cyklu leczenia. Istotnym czynnikiem wpływającym na farmakokinetykę lewonorgestrelu są stężenia SHBG, które wzrastają 1,5-1,6-krotnie przy jednoczesnym stosowaniu z etynyloestradiolem. W konsekwencji w stanie stacjonarnym obserwuje się nieznaczne zmniejszenie szybkości klirensu z surowicy (do 0,7 ml/min/kg) oraz objętości dystrybucji (do około 100 l).¹¹

Interakcje farmakokinetyczne między składnikami preparatu

Ważnym aspektem właściwości farmakokinetycznych preparatu Orlifique jest wzajemne oddziaływanie jego dwóch składników aktywnych. Etynyloestradiol indukuje wzrost stężenia SHBG w surowicy, co w istotny sposób wpływa na farmakokinetykę lewonorgestrelu, zmieniając proporcje jego wiązania z białkami osocza. Ten mechanizm przyczynia się do modyfikacji parametrów farmakokinetycznych lewonorgestrelu przy długotrwałym stosowaniu leku, co ma kluczowe znaczenie dla osiągnięcia efektu terapeutycznego.¹²