Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie stosowania leku

Przedkliniczne badania bezpieczeństwa stosowania olanzapiny obejmowały szereg analiz toksykologicznych oraz ocenę wpływu na poszczególne układy i narządy. Poniżej przedstawiono szczegółowe dane z badań przedklinicznych, które dostarczają istotnych informacji na temat profilu bezpieczeństwa stosowania tego leku.¹

Toksyczność ostra (po podaniu pojedynczej dawki)

W badaniach toksyczności ostrej po podaniu pojedynczej dawki olanzapiny u gryzoni zaobserwowano objawy typowe dla silnych neuroleptyków. Należały do nich: zmniejszenie aktywności, śpiączka, drżenia, drgawki kloniczne, ślinotok oraz zahamowanie przyrostu masy ciała. Określono, że średnia dawka śmiertelna wynosi około 210 mg/kg masy ciała u myszy oraz 175 mg/kg masy ciała u szczurów.²

W badaniach na psach zaobserwowano, że zwierzęta te tolerowały pojedyncze dawki doustne olanzapiny do 100 mg/kg masy ciała bez przypadków śmiertelnych. Kliniczne objawy obserwowane u psów obejmowały: sedację, ataksję, drżenia, przyspieszenie czynności serca, utrudnione oddychanie, zwężenie źrenic oraz jadłowstręt.³

U małp podawanie pojedynczych dawek doustnych do 100 mg/kg masy ciała powodowało prostrację, a dawki większe prowadziły do zaburzeń świadomości.⁴

Toksyczność po podaniu wielokrotnym

Badania toksyczności wielokrotnej przeprowadzono u różnych gatunków zwierząt: myszy (badania trwające do 3 miesięcy), szczurów i psów (badania trwające do 1 roku). Główne obserwowane objawy toksyczności to: hamowanie aktywności ośrodkowego układu nerwowego, objawy działania antycholinergicznego oraz obwodowe zaburzenia hematologiczne.⁵

Zaobserwowano zjawisko tolerancji prowadzące do hamowania czynności ośrodkowego układu nerwowego. Przy zastosowaniu dużych dawek wskaźniki wzrostu zwierząt były zmniejszone. U szczurów stwierdzono odwracalne działania związane ze zwiększeniem stężenia prolaktyny, takie jak: zmniejszenie masy jajników i macicy oraz zmiany morfologiczne w nabłonku pochwy i gruczole sutkowym.⁶

Toksyczność hematologiczna

Wpływ olanzapiny na parametry hematologiczne zaobserwowano u wszystkich badanych gatunków zwierząt. U myszy stwierdzono zależne od dawki zmniejszenie liczby leukocytów, a u szczurów niespecyficzne zmniejszenie liczby leukocytów. Nie wykazano jednak dowodów na działanie cytotoksyczne wobec szpiku kostnego.⁷

U niektórych psów otrzymujących dawkę 8 lub 10 mg/kg masy ciała na dobę wystąpiła odwracalna neutropenia, małopłytkowość lub niedokrwistość. W tych przypadkach całkowite pole pod krzywą (AUC) dla olanzapiny było 12-15 razy większe niż u ludzi otrzymujących dawkę 12 mg. Istotne jest, że u psów z cytopenią nie stwierdzono działań niepożądanych dotyczących progenitorowych i proliferujących komórek szpiku kostnego.⁸

Toksyczny wpływ na reprodukcję

Badania przedkliniczne wykazały, że olanzapina nie wywiera działania teratogennego. U szczurów obserwowano zaburzenia związane z wpływem na funkcje reprodukcyjne, takie jak:⁹

• Sedacja przejawiająca się zaburzeniem zdolności samców do kojarzenia się
• Zaburzenia cykli płciowych po dawce 1,1 mg/kg masy ciała (trzykrotność dawki maksymalnej u człowieka)
• Zmiany parametrów reprodukcyjnych po dawce 3 mg/kg masy ciała (dziewięciokrotność dawki maksymalnej u człowieka)

U potomstwa szczurów, którym podawano olanzapinę, zaobserwowano opóźnienie w rozwoju płodu oraz przemijające zmniejszenie aktywności potomstwa.¹⁰

Działanie mutagenne

Olanzapina została poddana szczegółowym badaniom pod kątem potencjalnego działania mutagennego. Wyniki testów wykazały, że olanzapina nie wykazuje działania mutagennego ani klastogennego w pełnym zakresie testów standardowych, w tym w testach mutacji w komórkach bakterii oraz testach przeprowadzanych u ssaków zarówno w warunkach in vitro, jak i in vivo.¹¹

Działanie rakotwórcze

Przeprowadzono również badania dotyczące potencjalnego działania rakotwórczego olanzapiny. Na podstawie wyników badań przeprowadzonych na myszach i szczurach stwierdzono, że olanzapina nie wykazuje działania karcynogennego.¹²