Właściwości farmakodynamiczne olanzapiny

Olanzapina jest lekiem należącym do grupy farmakoterapeutycznej: leki przeciwpsychotyczne, diazepiny, oksazepiny, tiazepiny i oksepiny, oznaczonej kodem ATC: N05A H03. Charakteryzuje się kompleksowym mechanizmem działania wykazującym właściwości przeciwpsychotyczne, przeciwmaniakalne oraz stabilizujące nastrój. Jej działanie farmakodynamiczne opiera się na interakcji z licznymi układami receptorowymi w ośrodkowym układzie nerwowym.¹

Powinowactwo receptorowe

W badaniach przedklinicznych wykazano, że olanzapina charakteryzuje się wysokim powinowactwem (Ki; <100 nM) do szeregu receptorów, w tym:

• serotoninowych: 5HT_2A/2C, 5HT₃, 5HT₆
• dopaminowych: D₁, D₂, D₃, D₄, D₅
• cholinergicznych receptorów muskarynowych M₁-M₅
• α₁-adrenergicznych
• histaminowych receptorów H₁

Ta szeroka aktywność receptorowa olanzapiny odpowiada za jej złożony profil kliniczny i szerokie spektrum działania terapeutycznego.²

Badania behawioralne i elektrofizjologiczne

Badania behawioralne prowadzone na modelach zwierzęcych potwierdziły antagonistyczne działanie olanzapiny wobec receptorów serotoninowych, dopaminowych i cholinergicznych, co jest zgodne z profilem jej wiązania do receptorów określonym w badaniach in vitro. Szczególnie istotne jest, że olanzapina wykazuje większe powinowactwo do receptorów serotoninowych 5HT₂ niż do receptorów dopaminowych D₂, zarówno w badaniach in vitro, jak i w modelach in vivo.³

W badaniach elektrofizjologicznych wykazano, że olanzapina selektywnie redukuje pobudzającą czynność neuronów dopaminergicznych układu mezolimbicznego (A10), wpływając jednocześnie w minimalnym stopniu na drogi w prążkowiu (A9) odpowiedzialne za czynności motoryczne. Ta selektywność działania jest klinicznie istotna, gdyż pozwala na uzyskanie efektu przeciwpsychotycznego przy zmniejszonym ryzyku wywoływania objawów pozapiramidowych.⁴

Dodatkowo olanzapina osłabia warunkowy odruch unikania (test aktywności przeciwpsychotycznej) w dawkach mniejszych niż wymagane do wywołania katalepsji, która wskazuje na występowanie motorycznych działań niepożądanych. W przeciwieństwie do innych leków przeciwpsychotycznych, olanzapina wykazuje również działanie anksjolityczne, co potwierdzono w odpowiednich testach.⁵

Badania obrazowe receptorów

Badania z wykorzystaniem zaawansowanych technik obrazowania potwierdzają unikalny profil wiązania olanzapiny do receptorów w warunkach klinicznych. W badaniu metodą pozytonowej tomografii emisyjnej (PET) u zdrowych ochotników po podaniu pojedynczej dawki olanzapiny (10 mg) wykazano większe wysycenie receptorów serotoninowych 5HT_2A niż receptorów dopaminowych D₂.⁶

Dodatkowo, w badaniu metodą tomografii emisyjnej pojedynczego fotonu (SPECT) przeprowadzonym u pacjentów ze schizofrenią stwierdzono, że pacjenci odpowiadający na leczenie olanzapiną wykazują mniejsze wysycenie receptorów D₂ w prążkowiu w porównaniu z pacjentami odpowiadającymi na leczenie rysperydonem oraz innymi lekami przeciwpsychotycznymi. Poziom wysycenia receptorów u pacjentów leczonych olanzapiną był porównywalny do obserwowanego u pacjentów odpowiadających na leczenie klozapiną, co może wskazywać na podobny mechanizm działania tych leków.⁷

Skuteczność kliniczna olanzapiny

Schizofrenia i zaburzenia pokrewne

Skuteczność olanzapiny w leczeniu schizofrenii została potwierdzona w licznych badaniach klinicznych. W dwóch badaniach kontrolowanych placebo oraz w dwóch z trzech badań porównawczych z innym lekiem, obejmujących łącznie 2900 pacjentów ze schizofrenią z objawami pozytywnymi i negatywnymi, olanzapina wykazała istotną statystycznie większą skuteczność zarówno w redukcji objawów pozytywnych, jak i negatywnych.⁸

W międzynarodowym badaniu porównawczym z zastosowaniem podwójnie ślepej próby, które objęło 1481 pacjentów z rozpoznaniem schizofrenii, zaburzeń schizoafektywnych i zaburzeń pokrewnych, z towarzyszącymi objawami depresyjnymi (średnie wartości 16,6 w Skali Depresji Montgomery-Asberg), prospektywna analiza wykazała statystycznie istotną przewagę olanzapiny nad haloperydolem w zakresie poprawy nastroju. Średnia zmiana poziomu nastroju wyniosła -6,0 punktów dla olanzapiny w porównaniu z -3,1 punktów dla haloperydolu (p = 0,001).⁹

Choroba afektywna dwubiegunowa

W leczeniu epizodów maniakalnych lub mieszanych w przebiegu choroby afektywnej dwubiegunowej olanzapina wykazała znaczącą skuteczność. Po trzech tygodniach terapii stwierdzono większą efektywność olanzapiny w porównaniu z placebo i walproinianem sodu w zakresie redukcji objawów manii. W porównaniu z haloperydolem, olanzapina wykazywała porównywalną skuteczność mierzoną odsetkiem pacjentów z remisją objawów manii i depresji po 6 i 12 tygodniach leczenia.¹⁰

W terapii skojarzonej u pacjentów leczonych litem lub walproinianem przez co najmniej 2 tygodnie, dodanie olanzapiny w dawce 10 mg (podawanej jednocześnie z litem lub walproinianem) pozwoliło uzyskać większą redukcję objawów manii niż monoterapia litem lub walproinianem po 6 tygodniach leczenia.¹¹

Zapobieganie nawrotom w chorobie afektywnej dwubiegunowej

Skuteczność olanzapiny w zapobieganiu nawrotom choroby afektywnej dwubiegunowej została potwierdzona w kilku długoterminowych badaniach klinicznych:

1. W 12-miesięcznym badaniu profilaktycznym u pacjentów z rozpoznaniem epizodu manii, u których osiągnięto remisję po olanzapinie i następnie zrandomizowano do grup otrzymujących placebo lub olanzapinę, wykazano statystycznie istotną przewagę olanzapiny nad placebo w głównym punkcie końcowym, jakim był nawrót choroby dwubiegunowej. Dodatkowo wykazano statystycznie istotną przewagę olanzapiny w zapobieganiu zarówno nawrotom manii, jak i depresji.¹²

2. W innym 12-miesięcznym badaniu profilaktycznym u pacjentów z rozpoznaniem epizodu manii, u których osiągnięto remisję po terapii skojarzonej olanzapiną i litem, a następnie zrandomizowano do grupy leczonej olanzapiną lub litem w monoterapii, nie wykazano statystycznie istotnej niższości olanzapiny w porównaniu z litem w głównym punkcie końcowym, jakim był nawrót choroby afektywnej dwubiegunowej (olanzapina 30,0%, lit 38,3%; p = 0,055).¹³

3. W 18-miesięcznym badaniu u pacjentów z epizodem manii lub epizodem mieszanym, których stan uległ stabilizacji po leczeniu skojarzonym olanzapiną z lekiem stabilizującym nastrój (lit lub walproinian), nie stwierdzono statystycznie istotnej przewagi długotrwałego stosowania olanzapiny z litem albo olanzapiny z walproinianem nad stosowaniem litu lub walproinianu w monoterapii, biorąc pod uwagę opóźnienie nawrotów choroby afektywnej dwubiegunowej, zdefiniowanych zgodnie z kryteriami objawowymi (diagnostycznymi).¹⁴

Stosowanie u dzieci i młodzieży

Dane dotyczące skuteczności olanzapiny u młodzieży (w wieku od 13 do 17 lat) są ograniczone do krótkotrwałych badań w leczeniu schizofrenii (6 tygodni) i epizodów manii w przebiegu choroby afektywnej dwubiegunowej (3 tygodnie), przeprowadzonych u mniej niż 200 pacjentów w wieku młodzieńczym. W badaniach tych olanzapina była stosowana w zmiennych dawkach początkowych od 2,5 do 20 mg na dobę.¹⁵

Podczas leczenia olanzapiną u młodzieży obserwowano istotnie większe zwiększenie masy ciała niż u dorosłych pacjentów. Również wielkość zmian stężenia cholesterolu całkowitego na czczo, cholesterolu LDL, triglicerydów i prolaktyny była większa u młodzieży niż u dorosłych. Brakuje kontrolowanych badań dotyczących utrzymywania się tego wpływu lub bezpieczeństwa długotrwałego stosowania olanzapiny w tej grupie wiekowej.¹⁶

Dostępne informacje dotyczące bezpieczeństwa długotrwałego stosowania olanzapiny u dzieci i młodzieży są ograniczone głównie do danych z otwartych, niekontrolowanych badań klinicznych, co nie pozwala na pełną ocenę profilu bezpieczeństwa w tej grupie wiekowej.¹⁷