Właściwości farmakodynamiczne olanzapiny

Olanzapina stanowi istotny element współczesnej farmakoterapii zaburzeń psychotycznych i afektywnych. Jej złożony mechanizm działania oraz wielokierunkowe oddziaływanie na układy receptorowe czynią ją skutecznym narzędziem terapeutycznym w leczeniu schizofrenii oraz choroby afektywnej dwubiegunowej.¹

Klasyfikacja farmakoterapeutyczna

Olanzapina należy do grupy leków przeciwpsychotycznych, a dokładniej do podgrupy diazepin, oksazepin, tiazepin i oksepin. Zgodnie z klasyfikacją ATC (Anatomical Therapeutic Chemical Classification System) przypisano jej kod N05A H03. Substancja ta posiada trzy zasadnicze kierunki działania farmakologicznego: przeciwpsychotyczny, przeciwmaniakalny oraz stabilizujący nastrój.²

Profil receptorowy i mechanizm działania

Działanie farmakologiczne olanzapiny charakteryzuje się złożonym profilem wiązania z receptorami. Badania przedkliniczne wykazały wysokie powinowactwo olanzapiny (Ki; <100 nM) do wielu klas receptorów, co tłumaczy jej szerokie spektrum działania terapeutycznego. Substancja ta wiąże się z następującymi receptorami:³

• Receptory serotoninowe: 5HT2A/2C, 5HT3, 5HT6
• Receptory dopaminowe: D1, D2, D3, D4, D5
• Receptory cholinergiczne: muskarynowe M1-M5
• Receptory adrenergiczne: α1
• Receptory histaminowe: H1

Eksperymenty behawioralne przeprowadzone na modelach zwierzęcych potwierdziły antagonistyczne działanie olanzapiny w stosunku do receptorów serotoninowych, dopaminowych i cholinergicznych, co jest zgodne z jej profilem wiązania do receptorów określonym w badaniach in vitro.⁴

Szczególnie istotny dla działania przeciwpsychotycznego jest fakt, że olanzapina wykazuje silniejsze powinowactwo do receptorów serotoninowych 5HT2 niż do receptorów dopaminowych D2. Obserwację tę potwierdzono zarówno w badaniach in vitro, jak i w modelach in vivo, co odróżnia olanzapinę od klasycznych neuroleptyków i może tłumaczyć jej korzystniejszy profil działań niepożądanych, zwłaszcza w zakresie objawów pozapiramidowych.⁵

Selektywność działania w układzie mezolimbicznym

Badania elektrofizjologiczne dostarczyły istotnych informacji na temat selektywności działania olanzapiny w centralnym układzie nerwowym. Wykazano, że lek ten wybiórczo redukuje pobudzającą aktywność neuronów dopaminergicznych w układzie mezolimbicznym (A10), jednocześnie wywierając minimalny wpływ na drogi prążkowia (A9), które odpowiadają za kontrolę funkcji motorycznych.⁶

Ta neuroanatomiczna selektywność ma fundamentalne znaczenie kliniczne, gdyż tłumaczy skuteczność przeciwpsychotyczną olanzapiny przy jednoczesnym niskim ryzyku wywoływania objawów pozapiramidowych. Potwierdzeniem tego są wyniki testów na zwierzętach, gdzie olanzapina osłabiała warunkowy odruch unikania (test aktywności przeciwpsychotycznej) w dawkach niższych niż te, które wywoływały katalepsję (zjawisko wskazujące na potencjał wywoływania zaburzeń motorycznych).⁷

Co ciekawe, w przeciwieństwie do innych leków przeciwpsychotycznych, olanzapina wykazuje działanie anksjolityczne w odpowiednich modelach przedklinicznych, co może tłumaczyć jej korzystny wpływ na objawy lękowe towarzyszące zaburzeniom psychotycznym.⁸

Badania neuroobrazowe potwierdzające mechanizm działania

Badania neuroobrazowe z wykorzystaniem zaawansowanych technik diagnostycznych dostarczyły dalszych dowodów na unikalny profil farmakodynamiczny olanzapiny. W badaniu z użyciem pozytonowej tomografii emisyjnej (PET) przeprowadzonym u zdrowych ochotników po podaniu pojedynczej dawki doustnej olanzapiny (10 mg) wykazano większe wysycenie receptorów serotoninowych 5HT2A niż receptorów dopaminowych D2.⁹

Komplementarne badanie z wykorzystaniem tomografii emisyjnej pojedynczego fotonu (SPECT) u pacjentów ze schizofrenią ujawniło, że osoby odpowiadające na leczenie olanzapiną charakteryzują się mniejszym wysyceniem receptorów D2 w prążkowiu w porównaniu do pacjentów reagujących na leczenie rysperydonem i innymi lekami przeciwpsychotycznymi. Poziom wysycenia receptorów był natomiast porównywalny do obserwowanego u pacjentów reagujących na klozapinę – lek o potwierdzonej niskiej skłonności do wywoływania objawów pozapiramidowych.¹⁰

Skuteczność kliniczna w badaniach

Skuteczność w schizofrenii

Olanzapina została poddana rygorystycznej ocenie klinicznej w leczeniu schizofrenii. Przeprowadzono cztery istotne badania: dwa kontrolowane placebo i dwa porównawcze z innym lekiem, obejmujące łącznie 2900 pacjentów ze schizofrenią z objawami pozytywnymi i negatywnymi. Wyniki tych badań konsekwentnie wykazywały, że leczenie olanzapiną wiązało się z istotną statystycznie poprawą zarówno w zakresie objawów pozytywnych (takich jak urojenia, halucynacje), jak i negatywnych (takich jak spłaszczenie afektu, wycofanie społeczne).¹¹

Szczególnie interesujące wyniki uzyskano w międzynarodowym badaniu porównawczym z zastosowaniem podwójnie ślepej próby, które objęło 1481 pacjentów z rozpoznaniem schizofrenii, zaburzeń schizoafektywnych i zaburzeń pokrewnych, u których występowały towarzyszące objawy depresyjne o różnym nasileniu (średnia wartość wyjściowa w Skali Depresji Montgomery-Asberg wynosiła 16,6 punktów). Prospektywna analiza zmiany poziomu nastroju względem stanu początkowego wykazała statystycznie istotną przewagę olanzapiny (-6,0 punktów) nad haloperydolem (-3,1 punktów) z wartością p = 0,001.¹² Wynik ten wskazuje na dodatkową korzyść w postaci działania przeciwdepresyjnego olanzapiny, co ma istotne znaczenie kliniczne, biorąc pod uwagę częste współwystępowanie objawów depresyjnych u pacjentów ze schizofrenią.

Skuteczność w chorobie afektywnej dwubiegunowej

Olanzapina wykazuje również wysoką skuteczność w leczeniu choroby afektywnej dwubiegunowej. W badaniach klinicznych dotyczących leczenia manii lub epizodów mieszanych, po trzech tygodniach terapii olanzapina wykazywała większą skuteczność w redukcji objawów maniakalnych w porównaniu do placebo oraz walproinianu sodu.¹³

W porównaniu z haloperydolem, olanzapina wykazała porównywalną skuteczność mierzoną odsetkiem pacjentów osiągających remisję objawów manii i depresji po 6 i 12 tygodniach leczenia.¹⁴

Dodanie olanzapiny w dawce 10 mg do trwającej co najmniej 2 tygodnie terapii litem lub walproinianem prowadziło do znaczącej poprawy kontroli objawów maniakalnych w porównaniu do monoterapii tymi lekami normotymicznymi po 6 tygodniach leczenia.¹⁵

Skuteczność w zapobieganiu nawrotom choroby afektywnej dwubiegunowej

Olanzapina została zbadana również w kontekście profilaktyki nawrotów choroby afektywnej dwubiegunowej. W 12-miesięcznym badaniu u pacjentów z rozpoznaniem epizodu manii, którzy osiągnęli remisję po leczeniu olanzapiną i zostali następnie losowo przydzieleni do grupy otrzymującej olanzapinę lub placebo, wykazano statystycznie istotną przewagę olanzapiny nad placebo w zapobieganiu nawrotom choroby dwubiegunowej, co stanowiło główny punkt końcowy badania.¹⁶

Co więcej, przeprowadzona analiza wykazała również statystycznie istotną przewagę olanzapiny nad placebo w zapobieganiu zarówno nawrotom manii, jak i depresji.¹⁷ Wynik ten jest szczególnie istotny klinicznie, ponieważ wskazuje na skuteczność olanzapiny w zapobieganiu nawrotom obu biegunów choroby afektywnej dwubiegunowej.

Kolejne 12-miesięczne badanie profilaktyczne przeprowadzono u pacjentów z rozpoznaniem epizodu manii, którzy osiągnęli remisję po terapii skojarzonej olanzapiną i litem, a następnie zostali losowo przydzieleni do grupy leczonej olanzapiną lub litem w monoterapii. Chociaż nie wykazano statystycznie istotnej niższości olanzapiny w porównaniu z litem w głównym punkcie końcowym (nawrót choroby afektywnej dwubiegunowej), obserwowano pewien trend na korzyść litu (olanzapina 30,0%, lit 38,3%; p = 0,055).¹⁸

W 18-miesięcznej obserwacji pacjentów z rozpoznaniem epizodu manii lub epizodu mieszanego, którzy uzyskali stabilizację po leczeniu skojarzonym olanzapiną z lekiem normotymicznym (lit lub walproinian), nie stwierdzono statystycznie istotnej przewagi długotrwałego stosowania olanzapiny z litem lub olanzapiny z walproinianem nad monoterapią litem lub walproinianem w zakresie opóźnienia nawrotu choroby afektywnej dwubiegunowej według kryteriów objawowych.¹⁹

Skuteczność u dzieci i młodzieży

Dane dotyczące skuteczności olanzapiny w populacji pediatrycznej są ograniczone do krótkotrwałych badań klinicznych. Dostępne są wyniki badań w schizofrenii (6-tygodniowe) oraz manii w przebiegu choroby afektywnej dwubiegunowej (3-tygodniowe) przeprowadzonych u mniej niż 200 pacjentów w wieku od 13 do 17 lat.²⁰

W tych badaniach olanzapinę stosowano w zmiennych dawkach początkowych od 2,5 mg do 20 mg na dobę. Chociaż skuteczność leku została potwierdzona, obserwowano istotne różnice w profilu bezpieczeństwa w porównaniu do populacji dorosłych. U młodzieży leczenie olanzapiną wiązało się z istotnie większym przyrostem masy ciała niż u dorosłych pacjentów.²¹

Dodatkowo, u młodych pacjentów notowano większe zmiany parametrów metabolicznych w porównaniu do populacji dorosłych. Dotyczyło to w szczególności stężenia cholesterolu całkowitego na czczo, cholesterolu LDL, triglicerydów oraz prolaktyny.²²

Należy podkreślić, że nie ma wystarczających danych z badań kontrolowanych dotyczących utrzymywania się efektów terapeutycznych oraz długoterminowego bezpieczeństwa stosowania olanzapiny w populacji pediatrycznej.²³ Dostępne informacje o bezpieczeństwie długotrwałego stosowania ograniczają się głównie do danych pochodzących z otwartych, niekontrolowanych badań klinicznych, co stanowi istotne ograniczenie w ocenie korzyści i ryzyka związanego z długoterminową terapią olanzapiną u dzieci i młodzieży.