Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie stosowania leku

Kompleksowe badania przedkliniczne olanzapiny dostarczyły istotnych informacji dotyczących profilu bezpieczeństwa tego leku neuroleptycznego. Poniżej przedstawiono szczegółowe dane z badań toksykologicznych, reprodukcyjnych oraz oceniających potencjał mutagenny i rakotwórczy.¹

Toksyczność ostra (po podaniu pojedynczej dawki)

W badaniach toksyczności ostrej zaobserwowano typowe dla silnych neuroleptyków objawy u gryzoni po doustnym podaniu olanzapiny. Objawy te obejmowały: zmniejszenie aktywności, śpiączkę, drżenia, drgawki kloniczne, ślinotok oraz zahamowanie przyrostu masy ciała. Średnia dawka śmiertelna (LD₅₀) wynosiła około 210 mg/kg mc. u myszy i 175 mg/kg mc. u szczurów.²

U psów obserwowano dobrą tolerancję pojedynczych dawek doustnych do 100 mg/kg mc., bez przypadków śmiertelnych. Kliniczne objawy u tych zwierząt obejmowały: sedację, ataksję, drżenia, przyspieszenie czynności serca, utrudnione oddychanie, zwężenie źrenic i jadłowstręt. U małp pojedyncze dawki doustne do 100 mg/kg mc. powodowały prostrację, natomiast większe dawki prowadziły do zaburzeń świadomości.³

Toksyczność po podaniu wielokrotnym

Długoterminowe badania toksyczności obejmowały:

• Badania trwające do 3 miesięcy u myszy
• Badania trwające do 1 roku u szczurów
• Badania trwające do 1 roku u psów

Główne objawy obserwowane w tych badaniach to hamowanie aktywności ośrodkowego układu nerwowego, objawy działania przeciwcholinergicznego oraz obwodowe zaburzenia hematologiczne. Z czasem rozwijała się tolerancja na hamowanie czynności ośrodkowego układu nerwowego. Po zastosowaniu dużych dawek olanzapiny wskaźniki wzrostu zwierząt były zmniejszone.⁴

U szczurów zaobserwowano odwracalne działania związane ze zwiększeniem stężenia prolaktyny, takie jak:

• Zmniejszenie masy jajników i macicy
• Zmiany morfologiczne w nabłonku pochwy
• Zmiany morfologiczne w gruczole sutkowym

⁵

Toksyczność hematologiczna

Wpływ olanzapiny na parametry krwi był obserwowany u wszystkich badanych gatunków zwierząt. Obejmował on:

• Zależne od dawki zmniejszenie ilości krążących leukocytów u myszy
• Niespecyficzne zmniejszenie ilości krążących leukocytów u szczurów

Nie stwierdzono jednak dowodów działania cytotoksycznego wobec szpiku kostnego. U kilku psów otrzymujących dawkę 8 lub 10 mg/kg mc. na dobę zaobserwowano odwracalną neutropenię, małopłytkowość lub niedokrwistość. W tych przypadkach całkowite pole pod krzywą (AUC) dla olanzapiny było 12-15 razy większe niż u ludzi otrzymujących dawkę 12 mg. Co istotne, u psów z cytopenią nie stwierdzono działań niepożądanych dotyczących progenitorowych i proliferujących komórek szpiku kostnego.⁶

Toksyczny wpływ na reprodukcję

Olanzapina nie wykazuje działania teratogennego, co jest istotnym aspektem jej profilu bezpieczeństwa. U szczurów obserwowano jednak wpływ leku na funkcje reprodukcyjne:

• Sedacja przejawiająca się zaburzeniem zdolności samców do kojarzenia się przy dawce 1,1 mg/kg mc. (trzykrotność dawki maksymalnej u człowieka)
• Zaburzenia cykli płciowych przy dawce 1,1 mg/kg mc.
• Zaburzenia parametrów reprodukcyjnych przy dawce 3 mg/kg mc. (dziewięciokrotność dawki maksymalnej u człowieka)

⁷

U potomstwa szczurów, którym podawano olanzapinę, zaobserwowano dwa główne efekty:

• Opóźnienie w rozwoju płodu
• Przemijające zmniejszenie aktywności potomstwa

⁸

Działanie mutagenne i rakotwórcze

Bezpieczeństwo genetyczne olanzapiny zostało potwierdzone przez kompleksowe badania. Lek nie wykazywał działania mutagennego ani klastogennego w pełnym zakresie testów standardowych, obejmujących:

• Testy mutacji w komórkach bakterii
• Testy u ssaków przeprowadzone in vitro
• Testy u ssaków przeprowadzone in vivo

⁹

Badania przeprowadzone na myszach i szczurach dostarczyły dowodów, że olanzapina nie wykazuje działania rakotwórczego, co stanowi istotny element oceny bezpieczeństwa długoterminowego stosowania tego leku.¹⁰