Właściwości farmakokinetyczne olanzapiny

Olanzapina w postaci tabletek ulegających rozpadowi w jamie ustnej wykazuje biorównoważność z olanzapiną w postaci tabletek powlekanych. Obie formy cechują się zbliżoną szybkością oraz stopniem wchłaniania, co umożliwia ich zamienne stosowanie w praktyce klinicznej.¹

Wchłanianie

Olanzapina charakteryzuje się dobrym wchłanianiem po podaniu doustnym. Stężenia maksymalne w osoczu osiąga w przedziale czasowym 5-8 godzin od momentu podania. Istotne z klinicznego punktu widzenia jest to, że obecność pokarmu nie wpływa na proces wchłaniania olanzapiny, co zwiększa wygodę stosowania leku. Warto zauważyć, że w badaniach nie przeprowadzono bezpośredniego porównania biodostępności bezwzględnej olanzapiny po podaniu doustnym w stosunku do podania dożylnego.²

Dystrybucja

Olanzapina w znacznym stopniu wiąże się z białkami osocza – około 93% dla zakresu stężeń od 7 do 1000 ng/ml. W osoczu lek wiąże się głównie z dwiema frakcjami białkowymi: albuminami oraz α1-kwaśną glikoproteiną. Wysoki stopień wiązania z białkami osocza wpływa na dostępność wolnej frakcji leku i ma znaczenie przy interpretacji potencjalnych interakcji z innymi lekami konkurującymi o miejsca wiązania z białkami.³

Metabolizm

Metabolizm olanzapiny zachodzi głównie w wątrobie poprzez dwa zasadnicze mechanizmy: sprzęganie i utlenianie. Głównym metabolitem wykrywanym w krwiobiegu jest 10-N-glukuronid, który nie przenika przez barierę krew-mózg, co ogranicza jego potencjalne działanie na ośrodkowy układ nerwowy. W procesach biotransformacji olanzapiny uczestniczą izoenzymy cytochromu P450: CYP1A2 oraz CYP2D6, które odpowiadają za powstawanie metabolitów N-demetylowego i 2-hydroksymetylowego. Metabolity te wykazują znamiennie mniejszą aktywność farmakologiczną in vivo w porównaniu z związkiem macierzystym. Warto podkreślić, że aktywność farmakologiczna preparatu zależy przede wszystkim od olanzapiny w postaci niezmienionej.⁴

Eliminacja

Po podaniu doustnym, średni okres półtrwania olanzapiny w końcowej fazie eliminacji wykazuje zmienność w zależności od wieku i płci pacjenta. Parametr ten ma kluczowe znaczenie dla ustalenia odpowiedniego schematu dawkowania leku.⁵

Czynniki wpływające na farmakokinetykę olanzapiny

Wiek

U osób w podeszłym wieku (≥65 lat) obserwuje się istotne zmiany w farmakokinetyce olanzapiny w porównaniu z osobami młodszymi. Średni okres półtrwania jest znacząco wydłużony (51,8 godzin vs 33,8 godzin), podczas gdy klirens ulega redukcji (17,5 l/godz. vs 18,2 l/godz.). Mimo tych różnic, zmienność parametrów farmakokinetycznych u osób starszych pozostaje w granicach obserwowanych u osób młodszych. Badania kliniczne prowadzone u 44 pacjentów ze schizofrenią w wieku powyżej 65 lat, otrzymujących olanzapinę w dawkach od 5 mg do 20 mg na dobę, nie wykazały szczególnego profilu zdarzeń niepożądanych związanego z wiekiem.⁶

Płeć

Płeć pacjenta wywiera znaczący wpływ na parametry farmakokinetyczne olanzapiny. U kobiet obserwuje się dłuższy średni okres półtrwania w fazie eliminacji w porównaniu z mężczyznami (36,7 vs 32,3 godziny). Klirens leku jest również wyraźnie zmniejszony u kobiet (18,9 l/godz. vs 27,3 l/godz. u mężczyzn). Pomimo tych różnic, profil bezpieczeństwa olanzapiny stosowanej w dawkach 5-20 mg wykazuje porównywalność między grupami kobiet (n=467) i mężczyzn (n=869).⁷

Zaburzenia czynności nerek

U pacjentów z niewydolnością nerek (klirens kreatyniny <10 ml/min) nie zaobserwowano znamiennych różnic w parametrach farmakokinetycznych olanzapiny w porównaniu z osobami o prawidłowej funkcji nerek. Średni okres półtrwania w fazie eliminacji wynosił odpowiednio 37,7 godzin u pacjentów z niewydolnością nerek i 32,4 godziny u osób zdrowych, natomiast klirens leku odpowiednio 21,2 l/godz. i 25,0 l/godz. Badania bilansu masy wykazały, że około 57% radioaktywnie znakowanej olanzapiny jest wydalane z moczem, głównie w postaci metabolitów, co sugeruje, że mimo braku istotnych różnic w podstawowych parametrach farmakokinetycznych, droga nerkowa odgrywa znaczącą rolę w eliminacji metabolitów leku.⁸

Zaburzenia czynności wątroby

Przeprowadzono niewielkie badanie obejmujące 6 uczestników z klinicznie istotną marskością wątroby (5 pacjentów z klasą A i 1 pacjent z klasą B według skali Childs Pugh), którym podawano pojedyncze dawki olanzapiny w zakresie 2,5-7,5 mg doustnie. U pacjentów z łagodną lub umiarkowaną niewydolnością wątroby zaobserwowano nieznacznie zwiększony klirens leku oraz krótszy okres półtrwania w fazie eliminacji w porównaniu do osób bez zaburzeń czynności wątroby (n=3). Istotny jest fakt, że w grupie pacjentów z marskością wątroby występował większy odsetek osób palących (4/6; 67%) niż w grupie kontrolnej (0/3; 0%), co mogło wpłynąć na otrzymane wyniki, zważywszy na wpływ palenia tytoniu na metabolizm olanzapiny.⁹

Palenie tytoniu

Palenie tytoniu wywiera znaczący wpływ na farmakokinetykę olanzapiny. U osób niepalących w porównaniu z palącymi (niezależnie od płci) obserwuje się wydłużony średni okres półtrwania w fazie eliminacji leku (38,6 godz. vs 30,4 godz.) oraz zmniejszony klirens (18,6 l/godz. vs 27,7 l/godz.). Dane te wskazują na przyspieszony metabolizm olanzapiny u osób palących, prawdopodobnie poprzez indukcję enzymów cytochromu P450, zwłaszcza CYP1A2.¹⁰

Zmienność osobnicza

Klirens osoczowy olanzapiny wykazuje mniejsze wartości w następujących grupach pacjentów:

• u osób w podeszłym wieku w porównaniu z osobami młodszymi,
• u kobiet w porównaniu z mężczyznami,
• u osób niepalących w porównaniu z palącymi.

Warto podkreślić, że mimo zidentyfikowanych zależności, zakres wpływu wieku, płci lub palenia tytoniu na klirens olanzapiny i na okres półtrwania jest relatywnie mały w porównaniu z ogólną zmiennością osobniczą między pacjentami.¹¹

Różnice etniczne

Badania farmakokinetyczne przeprowadzone wśród przedstawicieli trzech głównych grup etnicznych: rasy kaukaskiej, Japończyków oraz Chińczyków, nie wykazały istotnych różnic w parametrach farmakokinetycznych olanzapiny pomiędzy tymi populacjami. Oznacza to, że przynależność etniczna nie ma znaczącego wpływu na metabolizm i eliminację leku.¹²

Dzieci i młodzież

Farmakokinetyka olanzapiny u młodzieży (w wieku 13-17 lat) jest generalnie podobna do obserwowanej u osób dorosłych. Należy jednak zwrócić uwagę, że w badaniach klinicznych średnia ekspozycja na olanzapinę była o około 27% wyższa u młodzieży w porównaniu z populacją dorosłych. Ta różnica wynika głównie z czynników demograficznych charakterystycznych dla populacji młodzieży, takich jak:

• mniejsza średnia masa ciała – wpływająca na dystrybucję leku,
• mniejsza liczba osób palących – skutkująca wolniejszym metabolizmem leku.

Czynniki te przyczyniają się do obserwowanej większej średniej ekspozycji na olanzapinę w grupie młodzieży, co należy uwzględniać przy ustalaniu dawkowania.¹³

Zbiorcze zestawienie parametrów farmakokinetycznych olanzapiny