Właściwości farmakodynamiczne
Olanzapina Aurobindo 7,5 mg

Charakterystyka farmakodynamiczna olanzapiny

Olanzapina jest zaawansowanym lekiem należącym do grupy farmakoterapeutycznej leków przeciwpsychotycznych, a dokładniej diazepin, oksazepin, tiazepin i oksepin (kod ATC: N05A H03). Substancja ta charakteryzuje się złożonym profilem działania, wykazując właściwości przeciwpsychotyczne, przeciwmaniakalne oraz stabilizujące nastrój, co czyni ją wszechstronnym narzędziem terapeutycznym w różnych zaburzeniach psychicznych.¹

Profil powinowactwa receptorowego olanzapiny

W podstawowych badaniach przedklinicznych olanzapina wykazała znaczące powinowactwo (Ki; <100 nM) do licznych receptorów w układzie nerwowym, co tłumaczy jej wielokierunkowe działanie farmakologiczne. Wśród najważniejszych receptorów, z którymi wiąże się olanzapina, należy wymienić:²

• Receptory serotoninowe: 5HT2A/2C, 5HT3, 5HT6
• Receptory dopaminowe: D1, D2, D3, D4, D5
• Cholinergiczne receptory muskarynowe: M1-M5
• Receptory α1 adrenergiczne
• Histaminowe receptory H1

Istotną cechą farmakodynamiczną olanzapiny jest jej większe powinowactwo do receptorów serotoninowych 5HT2 w porównaniu z receptorami dopaminowymi D2, co zostało potwierdzone zarówno w badaniach in vitro, jak i in vivo. Ten profil receptorowy może mieć szczególne znaczenie kliniczne, różnicując olanzapinę od klasycznych neuroleptyków.³

Specyficzność działania w układzie dopaminergicznym

Badania elektrofizjologiczne wykazały, że olanzapina charakteryzuje się selektywnym działaniem na neurony dopaminergiczne. Lek wybiórczo zmniejsza pobudzającą czynność neuronów dopaminergicznych układu mezolimbicznego (A10), wykazując jednocześnie minimalny wpływ na drogi w prążkowiu (A9), które odpowiadają za czynności motoryczne. Ta selektywność działania może wyjaśniać mniejsze ryzyko występowania pozapiramidowych działań niepożądanych w porównaniu z klasycznymi lekami przeciwpsychotycznymi.⁴

W modelach behawioralnych na zwierzętach olanzapina osłabiała warunkowy odruch unikania (test aktywności przeciwpsychotycznej) już w dawkach niższych niż te, które powodowały katalepsję. Zjawisko to wskazuje na korzystny profil bezpieczeństwa leku w odniesieniu do działań niepożądanych związanych z aktywnością motoryczną. Co interesujące, w przeciwieństwie do innych leków przeciwpsychotycznych, olanzapina wykazuje również działanie anksjolityczne, zwiększając odpowiedź w odpowiednich testach behawioralnych.⁵

Badania neuroobrazowe wysycenia receptorów

Zaawansowane badania obrazowe przeprowadzone u ludzi potwierdzają unikalny profil receptorowy olanzapiny. W badaniu z wykorzystaniem pozytronowej tomografii emisyjnej (PET) u zdrowych ochotników po podaniu pojedynczej dawki 10 mg olanzapiny wykazano większe wysycenie receptorów serotoninowych 5HT2A w porównaniu z receptorami dopaminergicznymi D2. Ta obserwacja potwierdza dane z badań przedklinicznych i może tłumaczyć specyficzny profil kliniczny leku.⁶

Uzupełniające badanie z wykorzystaniem tomografii emisyjnej pojedynczego fotonu (SPECT) u pacjentów ze schizofrenią wykazało, że osoby odpowiadające na leczenie olanzapiną charakteryzują się mniejszym wysyceniem receptorów D2 w prążkowiu w porównaniu z pacjentami odpowiadającymi na leczenie risperidonem oraz innymi lekami przeciwpsychotycznymi. Poziom wysycenia receptorów był natomiast porównywalny do obserwowanego u pacjentów odpowiadających na leczenie klozapiną, co sugeruje podobny mechanizm działania tych leków.⁷

Skuteczność kliniczna olanzapiny w różnych wskazaniach

Leczenie schizofrenii

Skuteczność olanzapiny w leczeniu schizofrenii została potwierdzona w szeroko zakrojonych badaniach klinicznych. Łącznie przebadano około 2900 chorych z objawami pozytywnymi i negatywnymi schizofrenii w czterech kluczowych badaniach: dwóch kontrolowanych placebo i dwóch badaniach porównawczych z aktywnym komparatorem. We wszystkich tych próbach olanzapina wykazała istotną statystycznie przewagę zarówno w redukcji objawów pozytywnych, jak i negatywnych schizofrenii.⁸

Na szczególną uwagę zasługuje międzynarodowe badanie porównawcze z zastosowaniem podwójnie ślepej próby, obejmujące 1481 pacjentów z rozpoznaniem schizofrenii, zaburzeń schizoafektywnych i zaburzeń pokrewnych, u których występowały współistniejące objawy depresyjne o różnym nasileniu (średnia wartość w Skali Depresji Montgomery-Asberg wynosiła 16,6). Prospektywna analiza zmiany nastroju w trakcie leczenia wykazała statystycznie istotną (p = 0,001) poprawę na korzyść olanzapiny (-6,0 punktów) w porównaniu z haloperydolem (-3,1 punktów), co potwierdza skuteczność olanzapiny również w leczeniu objawów depresyjnych towarzyszących schizofrenii.⁹

Skuteczność w chorobie afektywnej dwubiegunowej

Olanzapina wykazuje również wysoką skuteczność w leczeniu zaburzeń afektywnych dwubiegunowych, co zostało potwierdzone w szeregu badań klinicznych. W leczeniu ostrej fazy manii lub epizodów mieszanych, olanzapina po trzech tygodniach leczenia wykazała większą skuteczność w porównaniu zarówno z placebo, jak i walproinianem sodu. Skuteczność olanzapiny była również porównywalna z haloperydolem, mierzona odsetkiem pacjentów z remisją objawów manii i depresji po 6 i 12 tygodniach leczenia.¹⁰

W badaniu dotyczącym terapii skojarzonej u pacjentów leczonych litem lub walproinianem przez co najmniej 2 tygodnie, dodanie olanzapiny w dawce 10 mg (równocześnie z kontynuacją dotychczasowego leczenia) prowadziło do znaczącej redukcji objawów manii w porównaniu z monoterapią litem lub walproinianem po 6 tygodniach obserwacji. Wskazuje to na potencjalne korzyści z zastosowania olanzapiny w terapii skojarzonej u pacjentów, u których monoterapia stabilizatorami nastroju nie przynosi oczekiwanych efektów.¹¹

Zapobieganie nawrotom w chorobie afektywnej dwubiegunowej

W 12-miesięcznym badaniu oceniającym zapobieganie nawrotom u pacjentów z rozpoznaniem epizodu manii, u których osiągnięto remisję po olanzapinie, a następnie zostali losowo przydzieleni do grupy otrzymującej placebo lub kontynuującej leczenie olanzapiną, wykazano statystycznie istotną przewagę olanzapiny nad placebo w głównym punkcie końcowym, jakim był nawrót choroby dwubiegunowej. Udowodniono ponadto istotną przewagę olanzapiny w zapobieganiu zarówno nawrotom manii, jak i depresji.¹²

W innym 12-miesięcznym badaniu dotyczącym zapobiegania nawrotom, porównywano skuteczność monoterapii olanzapiną z monoterapią litem u pacjentów, którzy wcześniej osiągnęli remisję po terapii skojarzonej olanzapiną i litem. W tym badaniu nie wykazano statystycznie istotnej niższości olanzapiny w porównaniu z litem w głównym punkcie końcowym, jakim był nawrót choroby afektywnej dwubiegunowej (olanzapina 30,0%, lit 38,3%; p = 0,055). Wynik ten jest szczególnie istotny, gdyż sugeruje, że olanzapina może być równie skuteczna jak lit w zapobieganiu nawrotom, choć wartość p była na granicy istotności statystycznej.¹³

Dłuższe 18-miesięczne badanie u pacjentów z epizodem manii lub mieszanym, u których osiągnięto stabilizację po leczeniu skojarzonym olanzapiną i stabilizatorem nastroju (litem lub walproinianem), nie wykazało jednak statystycznie istotnej przewagi długotrwałego stosowania olanzapiny z litem lub olanzapiny z walproinianem nad monoterapią litem lub walproinianem w opóźnianiu nawrotów choroby afektywnej dwubiegunowej, definiowanych według kryteriów objawowych.¹⁴

Skuteczność u dzieci i młodzieży

Dane dotyczące skuteczności olanzapiny w populacji pediatrycznej są ograniczone, obejmując głównie krótkoterminowe badania z udziałem mniej niż 200 pacjentów w wieku młodzieńczym (13-17 lat). Dostępne informacje pochodzą z badań trwających 6 tygodni w leczeniu schizofrenii oraz 3 tygodnie w terapii epizodów manii w przebiegu choroby afektywnej dwubiegunowej.¹⁵

W tych badaniach olanzapinę stosowano w zmiennej dawce początkowej od 2,5 do 20 mg na dobę, co jest istotne z punktu widzenia praktyki klinicznej i dostosowywania dawkowania do indywidualnych potrzeb pacjenta w wieku rozwojowym.¹⁶

Należy podkreślić, że podczas leczenia olanzapiną u młodzieży obserwowano istotnie większe zwiększenie masy ciała niż u dorosłych. Również zmiany parametrów metabolicznych były bardziej wyraźne, z większymi zmianami stężenia cholesterolu całkowitego na czczo, cholesterolu LDL, triglicerydów i prolaktyny w porównaniu z populacją dorosłych.¹⁷

Brak jest danych z kontrolowanych badań dotyczących utrzymywania się tych zmian metabolicznych w dłuższej perspektywie, a informacje na temat bezpieczeństwa długotrwałego stosowania są ograniczone głównie do danych z otwartych, niekontrolowanych badań klinicznych. Ta luka w danych klinicznych powinna być uwzględniana przy podejmowaniu decyzji o długotrwałym leczeniu olanzapiną w populacji pediatrycznej.¹⁸