Właściwości farmakokinetyczne olanzapiny

Olanzapina Aurobindo, występująca w postaci tabletek powlekanych zawierających 7,5 mg substancji czynnej, charakteryzuje się kompleksowym profilem farmakokinetycznym, który determinuje jej działanie terapeutyczne. Poniżej przedstawiono szczegółowy opis jej właściwości farmakokinetycznych z uwzględnieniem procesów wchłaniania, dystrybucji, metabolizmu oraz eliminacji.¹

Wchłanianie

Olanzapina po podaniu doustnym wykazuje dobrą absorpcję z przewodu pokarmowego. Maksymalne stężenie w osoczu (Cmax) osiągane jest po upływie 5-8 godzin od momentu przyjęcia leku. Co istotne, spożywanie pokarmu nie wpływa na proces wchłaniania olanzapiny, co umożliwia przyjmowanie leku niezależnie od posiłków. W badaniach klinicznych nie przeprowadzono bezpośredniego porównania biodostępności olanzapiny po podaniu doustnym i dożylnym.²

Dystrybucja

Po wchłonięciu do krwiobiegu, olanzapina w wysokim stopniu wiąże się z białkami osocza – około 93% substancji czynnej ulega wiązaniu w zakresie stężeń od 7 do 1000 ng/ml. Główne białka osoczowe odpowiedzialne za wiązanie olanzapiny to albuminy oraz α1-kwaśna glikoproteina. Charakter wiązania z białkami osocza ma istotne znaczenie dla dystrybucji leku w organizmie oraz dla potencjalnych interakcji lekowych opartych na wypieraniu z miejsc wiązania.³

Biotransformacja

Metabolizm olanzapiny odbywa się głównie w wątrobie i obejmuje dwa podstawowe szlaki: sprzęganie oraz utlenianie. Najważniejszym metabolitem występującym w krwiobiegu jest 10-N-glukuronid, który jednak nie przenika przez barierę krew-mózg, co ogranicza jego udział w działaniu farmakologicznym.

W procesie biotransformacji olanzapiny uczestniczą izoenzymy cytochromu P450:

• CYP1A2 – uczestniczy w tworzeniu metabolitu N-demetylowego
• CYP2D6 – bierze udział w powstawaniu metabolitu 2-hydroksymetylowego

Metabolity olanzapiny (N-demetylowy i 2-hydroksymetylowy) wykazują znacząco mniejszą aktywność biologiczną niż związek macierzysty, co potwierdzono w badaniach na zwierzętach. W konsekwencji, działanie farmakologiczne preparatu Olanzapina Aurobindo zależy przede wszystkim od stężenia niezmienionej formy leku.⁴

Eliminacja

Eliminacja olanzapiny z organizmu charakteryzuje się zróżnicowanym okresem półtrwania w fazie końcowej, który uzależniony jest od czynników takich jak wiek i płeć pacjenta. Badania bilansu masy wykazały, że około 57% znakowanej radioaktywnie olanzapiny jest wydalane z moczem, głównie w postaci metabolitów.⁵

Czynniki wpływające na farmakokinetykę olanzapiny

Wpływ wieku

Wiek pacjentów ma istotny wpływ na parametry farmakokinetyczne olanzapiny. U osób w podeszłym wieku (≥65 lat) w porównaniu z młodszymi pacjentami obserwuje się:

• Wydłużenie średniego okresu półtrwania eliminacji (51,8 h vs 33,8 h)
• Zmniejszenie klirensu leku (17,5 l/h vs 18,2 l/h)

Należy podkreślić, że zmienność parametrów farmakokinetycznych u osób starszych mieści się w zakresie obserwowanym u osób młodszych. W badaniach klinicznych z udziałem 44 pacjentów ze schizofrenią w wieku powyżej 65 lat, którym podawano olanzapinę w dawkach od 5 do 20 mg/dobę, nie zaobserwowano specyficznego profilu działań niepożądanych.⁶

Wpływ płci

Płeć również wpływa na farmakokinetykę olanzapiny. U kobiet w porównaniu z mężczyznami stwierdza się:

• Dłuższy średni okres półtrwania w fazie eliminacji (36,7 h u kobiet vs 32,3 h u mężczyzn)
• Mniejszy klirens leku (18,9 l/h u kobiet vs 27,3 l/h u mężczyzn)

Pomimo tych różnic, profil bezpieczeństwa olanzapiny w dawkach 5-20 mg jest porównywalny zarówno w grupie kobiet (n = 467), jak i mężczyzn (n = 869).⁷

Wpływ palenia tytoniu

Palenie tytoniu znacząco modyfikuje farmakokinetykę olanzapiny. U osób niepalących w porównaniu z palącymi obserwuje się:

• Wydłużenie średniego okresu półtrwania w fazie eliminacji (38,6 h vs 30,4 h)
• Zmniejszenie klirensu osoczowego (18,6 l/h vs 27,7 l/h)

Powyższe zmiany wynikają najprawdopodobniej z indukcji enzymu CYP1A2 przez składniki dymu tytoniowego. Należy jednak podkreślić, że wpływ palenia, podobnie jak wieku i płci, jest względnie mały w porównaniu z ogólną zmiennością osobniczą.⁸

Wpływ przynależności etnicznej

W przeprowadzonych badaniach klinicznych z udziałem osób należących do różnych grup etnicznych (rasa kaukaska, Japończycy, Chińczycy) nie stwierdzono istotnych różnic w parametrach farmakokinetycznych olanzapiny między tymi populacjami.⁹

Wpływ niewydolności nerek

U pacjentów z ciężką niewydolnością nerek (klirens kreatyniny < 10 ml/min) w porównaniu z osobami z prawidłową funkcją nerek nie obserwuje się znaczących różnic w farmakokinetyce olanzapiny:

• Średni okres półtrwania w fazie eliminacji: 37,7 h u pacjentów z niewydolnością nerek vs 32,4 h u osób zdrowych
• Klirens leku: 21,2 l/h u pacjentów z niewydolnością nerek vs 25,0 l/h u osób zdrowych

Brak konieczności modyfikacji dawkowania u pacjentów z niewydolnością nerek wynika z faktu, że olanzapina jest metabolizowana głównie w wątrobie, a jej metabolity wydalane są z moczem.¹⁰

Wpływ niewydolności wątroby

W badaniu wpływu upośledzonej czynności wątroby u 6 pacjentów z klinicznie istotną marskością wątroby (klasyfikacja Child-Pugh: A – 5 pacjentów, B – 1 pacjent) wykazano niewielki wpływ na farmakokinetykę olanzapiny podawanej doustnie w pojedynczej dawce 2,5-7,5 mg. U pacjentów z łagodnymi do umiarkowanych zaburzeniami czynności wątroby obserwowano:

• Nieznaczne zwiększenie klirensu ogólnoustrojowego
• Skrócenie czasu połowicznej eliminacji

Należy zaznaczyć, że w grupie osób z marskością wątroby było więcej palaczy (67%; 4/6) niż w grupie kontrolnej bez zaburzeń czynności wątroby (0%; 0/3), co mogło wpłynąć na wyniki badania ze względu na indukujący wpływ palenia tytoniu na metabolizm olanzapiny.¹¹

Farmakokinetyka u młodzieży

Badania farmakokinetyczne u młodzieży (13-17 lat) wykazały, że profil farmakokinetyczny olanzapiny w tej grupie wiekowej jest zasadniczo podobny do obserwowanego u osób dorosłych. Istnieją jednak pewne różnice:

• Średnia ekspozycja na olanzapinę jest o około 27% większa u młodzieży w porównaniu z osobami dorosłymi
• Różnice demograficzne między młodzieżą a dorosłymi obejmują:
  • Mniejszą średnią masę ciała w grupie młodzieży
  • Mniejszą liczbę osób palących wśród młodzieży

Powyższe czynniki demograficzne mogą wpływać na zwiększoną ekspozycję na olanzapinę obserwowaną w populacji młodzieży.¹²

Zestawienie wpływu czynników na farmakokinetykę olanzapiny

Zrozumienie właściwości farmakokinetycznych olanzapiny oraz czynników wpływających na jej losy w organizmie ma kluczowe znaczenie dla optymalizacji terapii u różnych grup pacjentów, szczególnie u osób w podeszłym wieku, młodzieży, osób z zaburzeniami czynności wątroby czy nerek, a także u pacjentów palących tytoń.¹³