Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie stosowania leku

Przedkliniczne dane dotyczące olanzapiny obejmują szereg badań na różnych gatunkach zwierząt, które dostarczają istotnych informacji o profilu bezpieczeństwa tego leku przed jego zastosowaniem u ludzi. Badania te koncentrowały się na ocenie toksyczności ostrej i przewlekłej, wpływu na reprodukcję, potencjału mutagennego oraz rakotwórczego.¹

Toksyczność ostra (po podaniu pojedynczej dawki)

W badaniach toksyczności ostrej oceniano efekty jednorazowego podania wysokich dawek olanzapiny różnym gatunkom zwierząt. U gryzoni po doustnym podaniu obserwowano typowe dla silnych neuroleptyków objawy, takie jak: zmniejszenie aktywności, śpiączka, drżenia, drgawki kloniczne oraz ślinotok. Dodatkowo zanotowano zahamowanie przyrostu masy ciała. Średnia dawka śmiertelna została określona na około 210 mg/kg masy ciała u myszy i 175 mg/kg masy ciała u szczurów.²

Psy wykazały większą tolerancję na olanzapinę, znosząc pojedyncze dawki doustne do 100 mg/kg masy ciała bez przypadków śmiertelnych. Zaobserwowano u nich następujące objawy kliniczne: sedacja, ataksja, drżenia, przyspieszenie czynności serca, utrudnione oddychanie, zwężenie źrenic oraz jadłowstręt.³

W przypadku małp, pojedyncze dawki doustne do 100 mg/kg masy ciała powodowały prostrację, natomiast większe dawki prowadziły do zaburzeń świadomości.⁴

Toksyczność po podaniu wielokrotnym

Badania toksyczności przewlekłej obejmowały obserwacje trwające do 3 miesięcy u myszy, oraz do 1 roku u szczurów i psów. Głównymi objawami obserwowanymi u wszystkich gatunków były:

• Hamowanie aktywności ośrodkowego układu nerwowego
• Objawy działania antycholinergicznego
• Obwodowe zaburzenia hematologiczne

Zaobserwowano zjawisko tolerancji prowadzące do hamowania czynności ośrodkowego układu nerwowego. Po zastosowaniu dużych dawek olanzapiny wskaźniki wzrostu były zmniejszone.⁵

U szczurów zaobserwowano odwracalne działania związane ze zwiększeniem stężenia prolaktyny, w tym:

• Zmniejszenie masy jajników i macicy
• Zmiany morfologiczne w nabłonku pochwy
• Zmiany morfologiczne w gruczole sutkowym

Efekty te wynikają z fizjologicznego wpływu podwyższonego poziomu prolaktyny na tkanki układu rozrodczego.⁶

Toksyczność hematologiczna

Olanzapina wywierała wpływ na parametry hematologiczne u wszystkich badanych gatunków zwierząt. Obserwowano:

• Zależne od dawki zmniejszenie ilości leukocytów u myszy
• Niespecyficzne zmniejszenie ilości leukocytów u szczurów

Jednak nie stwierdzono dowodów na działanie cytotoksyczne wobec szpiku kostnego. U kilku psów otrzymujących dawkę 8 lub 10 mg/kg masy ciała/dobę zaobserwowano odwracalną neutropenię, małopłytkowość lub niedokrwistość. W tych przypadkach całkowite pole pod krzywą (AUC) dla olanzapiny było 12-15 razy większe niż u ludzi otrzymujących dawkę 12 mg. Co istotne, u psów z cytopenią nie stwierdzono działań niepożądanych dotyczących progenitorowych i proliferujących komórek szpiku kostnego.⁷

Toksyczny wpływ na reprodukcję

Olanzapina nie wykazuje działania teratogennego, co oznacza, że nie powoduje wad rozwojowych u płodów. Jednakże u szczurów obserwowano pewne zaburzenia związane z reprodukcją:

• Sedacja przejawiająca się zaburzeniem zdolności samców do kojarzenia się
• Zaburzenia cykli płciowych po dawce 1,1 mg/kg masy ciała (trzykrotność dawki maksymalnej u człowieka)
• Zaburzenia parametrów reprodukcyjnych po dawce 3 mg/kg masy ciała (dziewięciokrotność dawki maksymalnej u człowieka)

U potomstwa szczurów otrzymujących olanzapinę zaobserwowano opóźnienie w rozwoju płodu oraz przemijające zmniejszenie aktywności potomstwa.⁸

Działanie mutagenne

Przeprowadzone badania wykazały, że olanzapina nie ma działania mutagennego ani klastogennego (powodującego uszkodzenia chromosomów). Potwierdzono to w pełnym zakresie testów standardowych, obejmujących:

• Testy mutacji w komórkach bakterii
• Testy u ssaków in vitro (w warunkach laboratoryjnych)
• Testy u ssaków in vivo (w żywym organizmie)

Brak potencjału genotoksycznego stanowi istotną cechę bezpieczeństwa stosowania olanzapiny.⁹

Działanie rakotwórcze

Długoterminowe badania przeprowadzone na myszach i szczurach pozwoliły stwierdzić, że olanzapina nie wykazuje działania rakotwórczego. Jest to istotna cecha bezpieczeństwa, szczególnie w kontekście przewlekłego stosowania leku.¹⁰

Podsumowanie danych przedklinicznych

Całokształt badań przedklinicznych wskazuje na akceptowalny profil bezpieczeństwa olanzapiny. Efekty toksyczne występowały głównie przy dawkach znacznie przekraczających maksymalne dawki stosowane u ludzi, co zapewnia odpowiedni margines bezpieczeństwa w terapii. Najistotniejsze obserwacje to:

• Przejściowe efekty neurologiczne przy wysokich dawkach
• Odwracalne zmiany hematologiczne
• Wpływ na układ hormonalny i reprodukcyjny, zależny od mechanizmu działania leku
• Brak działania teratogennego, mutagennego i rakotwórczego

Dane te stanowią podstawę do bezpiecznego stosowania olanzapiny w praktyce klinicznej, przy zachowaniu odpowiednich dawek terapeutycznych.¹¹