Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie stosowania leku Oktaseptal

Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie stosowania leku Oktaseptal, zawierającego oktenidyny dichlorowodorek (0,10 g) i fenoksyetanol (2,00 g) w 100 g roztworu, oparte są na szeregu badań toksykologicznych i farmakologicznych. Poniżej przedstawiono szczegółowe dane dotyczące poszczególnych aspektów bezpieczeństwa przedklinicznego tego produktu leczniczego.¹

Toksyczność po podaniu jednorazowym

W badaniach toksyczności ostrej po jednorazowym podaniu doustnym produktu leczniczego u szczurów ustalono dawkę śmiertelną LD₅₀ wynoszącą 45-50 ml/kg masy ciała. Natomiast po podaniu dootrzewnowym (i.p.) dawka śmiertelna LD₅₀ wynosiła 10-12 ml/kg masy ciała. W przypadku podania dootrzewnowego dawka 0,45 ml/kg była tolerowana bez żadnych objawów toksycznych.²

W odniesieniu do samej oktenidyny dichlorowodorku, w badaniu przeprowadzonym na szczurach ustalono przy jednorazowym zastosowaniu doustnym dawkę LD₅₀ wynoszącą 800 mg/kg, natomiast przy jednorazowym zastosowaniu dożylnym (i.v.) dawkę LD₅₀ = 10 mg/kg.³

Toksyczność po podaniu wielokrotnym

Po wielokrotnym naniesieniu produktu na rany u zwierząt nie obserwowano żadnych negatywnych objawów. Wielokrotne miejscowe zastosowanie oktenidyny dichlorowodorku w obrębie błon śluzowych jamy ustnej u psów przez okres 4 tygodni nie wywoływało żadnych reakcji toksycznych.⁴

Zarówno u szczurów, jak i u psów po zastosowaniu doustnym przez okres od 2 do 6 tygodni dawki 650 mg/kg oktenidyny dichlorowodorku stwierdzono jedynie poszerzenie jelita wskutek tworzenia się gazów, co jest zjawiskiem typowym dla substancji antybakteryjnych.⁵

W badaniach nad toksycznością po podaniach wielokrotnych u myszy i psów w dawkach od 2 mg/kg oktenidyny dichlorowodorku, oraz u szczurów 8 mg/kg oktenidyny dichlorowodorku, stwierdzono podwyższoną śmiertelność. Zjawisko to było związane z zapalnymi i krwotocznymi uszkodzeniami w obrębie płuc, przy czym przyczyna tych zmian pozostaje niejasna.⁶

Toksyczny wpływ na rozrodczość i rozwój potomstwa

W badaniu przeprowadzonym na królikach, dotyczącym powstawania nieprawidłowości w rozwoju płodów u zwierząt, zastosowano pojedyncze dawki 300 mg/kg podawane na skórę przez okres 13 dni. W trakcie badania nie stwierdzono żadnych objawów toksyczności zarówno u matek, jak i u płodów.⁷

Doświadczenia przeprowadzone na ciężarnych szczurach i królikach nie wskazywały na embriotoksyczność lub teratogenne działanie oktenidyny dichlorowodorku lub fenoksyetanolu. W badaniu przeprowadzonym na szczurach, obejmującym kolejne pokolenia, nie stwierdzono negatywnego wpływu oktenidyny dichlorowodorku na rozrodczość zwierząt.⁸

Rakotwórczość

W ramach dwuletniego badania właściwości rakotwórczych oktenidyny dichlorowodorku przeprowadzonego na szczurach stwierdzono podwyższoną liczbę rozsianych komórek nowotworowych trzustki. Podwyższony wskaźnik komórek nowotworowych łączy się z niewłaściwymi zjawiskami wtórnymi wywoływanymi antybakteryjną aktywnością oktenidyny dichlorowodorku.⁹

W przypadku zastosowań u myszy przez okres 18 miesięcy nie stwierdzono nic, co wskazywałoby na aktywność rakotwórczą zarówno miejscową (związaną z miejscem zastosowania produktu leczniczego), jak i ogólnoustrojową. Nie zarejestrowano także objawów zatrucia związanego z ewentualną resorpcją zwrotną.¹⁰

Mutagenność

Przeprowadzono kompleksowe badania potencjału mutagennego substancji czynnych produktu leczniczego. W żadnym z przeprowadzonych testów nie stwierdzono właściwości mutagennych:

• Test Amesa
• Test na obecność komórek chłoniakowych przeprowadzony na myszach
• Test oceniający aberracje chromosomowe
• Test oceniający zaburzenia genetyczne (test mikrojądrowy)

¹¹

Tolerancja miejscowa

W przeprowadzonym teście Bühlera nie stwierdzono właściwości uczulających oktenidyny dichlorowodorku. Podobnie nie potwierdzono doświadczalnie ewentualnych działań fotoalergizujących tej substancji czynnej.¹²

Produkt leczniczy stosowany na skórę nie wywoływał efektów pierwotnie drażniących czy uczulających. Po zakropieniu do worka spojówkowego oka królika zarejestrowano jedynie lekkie podrażnienia.¹³

Zestawienie kluczowych parametrów toksykologicznych