Wpływ leku Nurofen Plus na płodność, ciążę i laktację

Nurofen Plus zawiera dwie substancje czynne: ibuprofen (200 mg) oraz kodeinę (12,8 mg fosforanu półwodnego), co determinuje jego specyficzny profil oddziaływania na organizm kobiety w okresie reprodukcyjnym. Podczas stosowania leku u kobiet w okresie rozrodczym, planujących ciążę, w ciąży lub karmiących piersią, należy uwzględnić szereg istotnych informacji klinicznych, które zostaną przedstawione poniżej.¹

Wpływ na płodność kobiet

Ibuprofen, jako lek z grupy niesteroidowych leków przeciwzapalnych (NLPZ), może mieć istotny wpływ na płodność kobiet. Badania kliniczne dostarczyły dowodów, że leki hamujące cyklooksygenazę (syntezę prostaglandyn) mogą powodować zaburzenia płodności poprzez negatywne oddziaływanie na proces owulacji. Jest to jednak efekt odwracalny, który ustępuje po zakończeniu terapii ibuprofenem. Informacja ta jest istotna szczególnie dla pacjentek planujących ciążę, u których obserwuje się trudności z zajściem w ciążę bez zidentyfikowanej przyczyny.²

Stosowanie w okresie ciąży

Nurofen Plus jest przeciwwskazany do stosowania w całym okresie ciąży ze względu na zawartość kodeiny. Jest to kluczowa informacja, którą należy przekazać pacjentce.³

W odniesieniu do składnika ibuprofenowego, należy przedstawić szczegółowe dane dotyczące jego potencjalnego wpływu na ciążę:

• Zahamowanie syntezy prostaglandyn może niekorzystnie wpływać na przebieg ciąży oraz rozwój zarodka i płodu⁴
• Dane epidemiologiczne sugerują zwiększone ryzyko poronienia oraz występowania wad wrodzonych serca i wytrzewienia przy zastosowaniu inhibitorów syntezy prostaglandyn we wczesnej ciąży⁵
• Ryzyko bezwzględne wad układu krążenia wzrasta z wartości poniżej 1% do około 1,5%⁶
• Ryzyko wzrasta wraz z dawką oraz czasem trwania leczenia⁷

Badania na zwierzętach wykazały, że podanie inhibitora syntezy prostaglandyn powoduje zwiększenie częstości przed- i poimplantacyjnych strat ciąż oraz obumarcia zarodka i płodu. Dodatkowo, u zwierząt otrzymujących inhibitor syntezy prostaglandyn w okresie organogenezy, opisywano zwiększoną częstość występowania różnorodnych wad rozwojowych, włączając wady układu sercowo-naczyniowego.⁸

W odniesieniu do poszczególnych trymestrów ciąży, przekazywane informacje powinny obejmować następujące elementy:

Pierwszy i drugi trymestr ciąży

Ibuprofen nie powinien być stosowany w pierwszym i drugim trymestrze ciąży, chyba że jest to bezwzględnie konieczne. Jeśli zaistnieje konieczność zastosowania ibuprofenu u kobiety planującej ciążę lub będącej w pierwszym lub drugim trymestrze, należy stosować najmniejszą skuteczną dawkę przez możliwie najkrótszy okres.⁹

Trzeci trymestr ciąży

W trzecim trymestrze ciąży stosowanie inhibitorów syntezy prostaglandyn może narazić płód na:

• Działanie toksyczne na układ krążenia i oddechowy – manifestujące się przedwczesnym zamknięciem przewodu tętniczego i nadciśnieniem płucnym¹⁰
• Zaburzenia czynności nerek – mogące przejść w niewydolność nerek z małowodziem¹¹

Natomiast matka i noworodek, pod koniec ciąży, mogą być narażeni na:

• Wydłużenie czasu krwawienia – działanie antyagregacyjne może ujawnić się nawet po bardzo małych dawkach¹²
• Zahamowanie skurczów macicy – powodujące opóźnienie lub wydłużenie porodu¹³

Z powyższych względów ibuprofen jest przeciwwskazany w trzecim trymestrze ciąży. Jednakże należy pamiętać, że ze względu na zawartość kodeiny, Nurofen Plus jest przeciwwskazany w trakcie całej ciąży.¹⁴

Stosowanie w okresie karmienia piersią

Nurofen Plus jest przeciwwskazany u kobiet karmiących piersią.¹⁵ Pacjentce należy przekazać szczegółowe informacje odnośnie składników leku i ich przenikania do mleka kobiecego:

Ibuprofen a karmienie piersią

Ibuprofen i jego metabolity przenikają do mleka kobiet karmiących piersią, jednakże w niewielkim stężeniu – około 0,0008% zastosowanej dawki. Do chwili obecnej nie stwierdzono jakichkolwiek szkodliwych skutków dla niemowląt karmionych piersią przez matki przyjmujące ibuprofen.¹⁶

Kodeina a karmienie piersią

W dawkach leczniczych kodeina i jej aktywny metabolit mogą być obecne w mleku matki w bardzo małych ilościach i jest mało prawdopodobne, aby miały negatywny wpływ na karmione piersią dziecko. Jednakże, pacjentki z bardzo szybkim metabolizmem za pośrednictwem enzymu CYP2D6 stanowią grupę szczególnego ryzyka – w mleku matki mogą wówczas występować wyższe stężenia aktywnego metabolitu kodeiny, czyli morfiny.¹⁷

W bardzo rzadkich przypadkach może to wywołać u dziecka objawy toksyczności opioidowej, które mogą prowadzić nawet do zgonu. Z tego względu konieczne jest kategoryczne przeciwwskazanie do stosowania leku Nurofen Plus u matek karmiących piersią.¹⁸

Szczegółowe informacje dotyczące stosowania kodeiny

Metabolizm kodeiny z udziałem enzymu CYP2D6

Kodeina jest metabolizowana przez enzym wątrobowy CYP2D6 do morfiny, która stanowi jej aktywny metabolit. U pacjentek z niedoborem lub brakiem tego enzymu może nie zostać uzyskane właściwe działanie lecznicze. Według danych szacunkowych, niedobór enzymu CYP2D6 może występować u około 7% populacji kaukaskiej.¹⁹

Z drugiej strony, u pacjentek z szybkim lub bardzo szybkim metabolizmem istnieje podwyższone ryzyko wystąpienia działań niepożądanych związanych z toksycznością opioidów, nawet przy stosowaniu zalecanych dawek. U tych pacjentek następuje szybkie przekształcenie kodeiny w morfinę, co prowadzi do większych niż oczekiwane stężeń morfiny w surowicy.²⁰

Objawy toksyczności opioidów

Do ogólnych objawów toksyczności opioidowej należą:

• Splątanie
• Senność
• Płytki oddech
• Zwężenie źrenic
• Nudności
• Wymioty
• Zaparcia
• Brak apetytu²¹

W ciężkich przypadkach mogą również wystąpić objawy niewydolności krążenia i depresji oddechowej, które mogą zagrażać życiu, a w bardzo rzadkich przypadkach prowadzić do zgonu.²²

Zaburzenia związane z używaniem opioidów

Po wielokrotnym podaniu opioidów, takich jak kodeina, może rozwinąć się tolerancja, uzależnienie fizyczne i psychiczne oraz mogą wystąpić zaburzenia związane z używaniem opioidów (OUD, ang. opioid use disorder). Nadużywanie lub celowe nieprawidłowe stosowanie produktu Nurofen Plus może prowadzić do przedawkowania i/lub zgonu.²³

W związku z nadużywaniem i uzależnieniem od produktów zawierających skojarzenie kodeiny z ibuprofenem występowały poważne następstwa kliniczne, w tym przypadki zgonu, zwłaszcza gdy produkty te przyjmowano przez dłuższy czas w dawkach większych niż zalecane. Przypadki te obejmowały:

• Perforacje przewodu pokarmowego
• Krwotoki z przewodu pokarmowego
• Ciężką niedokrwistość
• Niewydolność nerek
• Nerkową kwasicę cewkową
• Ciężką hipokaliemię²⁴

Pacjentki powinny być informowane o ryzyku i objawach zaburzeń związanych z używaniem opioidów, a także o poważnych następstwach klinicznych. Należy zalecać pacjentkom, aby w razie wystąpienia tych objawów zgłosiły się do lekarza prowadzącego.²⁵

Po zaprzestaniu stosowania produktu leczniczego mogą wystąpić objawy odstawienia, takie jak niepokój psychoruchowy i drażliwość.²⁶

Specjalne ostrzeżenia dotyczące stosowania u dzieci

Stosowanie u dzieci w okresie pooperacyjnym

W literaturze medycznej opisywano przypadki, w których kodeina stosowana pooperacyjnie u dzieci po zabiegu usunięcia migdałka podniebiennego i/lub gardłowego w obturacyjnym bezdechu śródsennym, prowadziła do rzadkich, ale zagrażających życiu działań niepożądanych, w tym do zgonu. Wszystkie te dzieci otrzymywały kodeinę w dawkach mieszczących się w odpowiednim zakresie dawkowania, jednak istnieją dowody, że dzieci te wykazywały bardzo szybki lub szybki metabolizm kodeiny do morfiny.²⁷

Dzieci z zaburzeniami czynności układu oddechowego

Nie zaleca się stosowania kodeiny u dzieci, u których czynność oddechowa może być zaburzona, w tym u dzieci z:

• Zaburzeniami nerwowo-mięśniowymi
• Ciężkimi zaburzeniami serca lub układu oddechowego
• Zakażeniami górnych dróg oddechowych lub płuc
• Wielonarządowymi urazami
• Po rozległych zabiegach chirurgicznych²⁸

Czynniki te mogą nasilać objawy toksyczności morfiny.²⁹

Interakcje lekowe istotne w kontekście płodności, ciąży i laktacji

Podczas stosowania leku Nurofen Plus należy zwrócić uwagę na możliwe interakcje z innymi lekami, które mogą mieć szczególne znaczenie dla kobiet w wieku rozrodczym, w ciąży lub karmiących piersią. Poniżej przedstawiono najważniejsze z nich:

Interakcje ibuprofenu

• Kwas acetylosalicylowy – jednoczesne stosowanie nie jest zalecane ze względu na możliwość nasilenia działań niepożądanych. Ibuprofen może ponadto hamować kardioprotekcyjne działanie małych dawek kwasu acetylosalicylowego.³⁰
• Inne NLPZ – należy unikać jednoczesnego stosowania ze względu na zwiększone ryzyko działań niepożądanych.³¹
• Leki przeciwzakrzepowe (np. warfaryna) – NLPZ mogą nasilać ich działanie.³²
• Kortykosteroidy – zwiększone ryzyko owrzodzenia lub krwawienia z przewodu pokarmowego.³³
• Leki przeciwpłytkowe i selektywne inhibitory wychwytu zwrotnego serotoniny (SSRI) – zwiększone ryzyko krwawienia z przewodu pokarmowego.³⁴

Interakcje kodeiny

• Inhibitory monoaminooksydazy (MAO) – depresja OUN lub pobudzenie przy jednoczesnym stosowaniu lub w okresie do 2 tygodni po zakończeniu leczenia inhibitorami MAO.³⁵
• Depresanty ośrodkowego układu nerwowego – działanie depresyjne kodeiny ulega wzmocnieniu przez inne depresanty OUN, takie jak inne opioidy, alkohol, środki znieczulające, leki nasenne, uspokajające, przeciwpsychotyczne, trójpierścieniowe leki przeciwdepresyjne i pochodne fenotiazyny.³⁶
• Leki przeciwbiegunkowe i przeciwperystaltyczne (np. loperamid, kaolin) – zwiększone ryzyko ciężkich zaparć.³⁷
• Leki przeciwmuskarynowe – zwiększone ryzyko ciężkich zaparć, co może prowadzić do porażennej niedrożności jelit i/lub zatrzymania moczu.³⁸