Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie stosowania leku

Przedkliniczne dane dotyczące amlodypiny (substancji czynnej preparatu Normodipine) dostarczają istotnych informacji na temat bezpieczeństwa jej stosowania. Badania obejmowały ocenę wpływu na rozród i płodność, a także potencjalne działanie rakotwórcze i mutagenne.¹

Toksyczny wpływ na rozród

Badania nad wpływem amlodypiny na rozród przeprowadzone u gryzoni (szczurów i myszy) wykazały kilka istotnych efektów przy stosowaniu wysokich dawek leku. Zaobserwowano opóźnienie daty porodu, wydłużenie czasu trwania porodu oraz zmniejszoną przeżywalność potomstwa. Efekty te występowały po zastosowaniu dawek około 50-krotnie większych od maksymalnej zalecanej dawki dla ludzi (w przeliczeniu na mg/kg masy ciała).²

Wpływ na płodność

W badaniach oceniających wpływ amlodypiny na płodność szczurów nie stwierdzono negatywnych efektów przy podawaniu dawek do 10 mg/kg/dobę. Ta dawka jest około 8-krotnie większa od maksymalnej zalecanej dawki dla ludzi wynoszącej 10 mg (w przeliczeniu na mg/m² powierzchni ciała). W badaniu tym samcom szczurów podawano lek przez 64 dni, a samicom przez 14 dni przed parowaniem.³

Interesujące wyniki przyniosło inne badanie przeprowadzone na szczurach, w którym samcom podawano amlodypinę w postaci bezylanu w dawce porównywalnej do dawki stosowanej u ludzi (w przeliczeniu na mg/kg) przez okres 30 dni. W badaniu tym zaobserwowano:

• Zmniejszenie stężenia hormonu folikulotropowego w osoczu
• Obniżenie poziomu testosteronu w osoczu
• Zmniejszenie gęstości nasienia
• Zmniejszenie liczby dojrzałych spermatyd
• Zmniejszenie liczby komórek Sertoliego

Zmiany te mogą wskazywać na potencjalny wpływ leku na parametry płodności u samców przy dawkach zbliżonych do stosowanych w praktyce klinicznej.⁴

Rakotwórczość i mutagenność

W celu oceny potencjalnego działania rakotwórczego, przeprowadzono dwuletnie badania na szczurach i myszach, którym podawano amlodypinę w karmie. Zastosowano trzy poziomy dawkowania: 0,5, 1,25 i 2,5 mg/kg/dobę. W żadnej z badanych grup nie stwierdzono cech działania rakotwórczego.⁵

Warto podkreślić, że największa zastosowana dawka (2,5 mg/kg/dobę) w przypadku myszy była zbliżona, a u szczurów 2-krotnie większa od maksymalnej zalecanej dawki dla ludzi wynoszącej 10 mg (w przeliczeniu na mg/m² powierzchni ciała). Ta dawka była zbliżona do maksymalnej tolerowanej dawki dla myszy, ale nie dla szczurów, co wskazuje na dobrą tolerancję leku w badaniach długoterminowych.⁶

Przeprowadzone badania mutagenności nie wykazały działań związanych z podawanym lekiem zarówno na poziomie genów, jak i chromosomów, co potwierdza brak potencjału genotoksycznego amlodypiny.⁷

Uwagi dotyczące przeliczania dawek

Warto zaznaczyć, że przeliczenia dawek w badaniach przedklinicznych na dawki stosowane u ludzi opierały się na założeniu masy ciała pacjenta wynoszącej 50 kg.⁸