Właściwości farmakokinetyczne leku Navelbine (winorelbina)

Charakterystyka właściwości farmakokinetycznych winorelbiny, substancji czynnej zawartej w kapsułkach miękkich Navelbine (20 mg i 30 mg), została opracowana na podstawie pomiarów stężenia leku we krwi. Poniżej przedstawiono szczegółowy opis procesów farmakokinetycznych tej substancji z uwzględnieniem danych dotyczących wchłaniania, dystrybucji, metabolizmu i eliminacji leku z organizmu.¹

Proces wchłaniania winorelbiny

Po podaniu doustnym winorelbina ulega bardzo szybkiemu wchłanianiu z przewodu pokarmowego. Maksymalne stężenie we krwi (Cmax) osiągane jest po 1,5-3 godzinach od momentu przyjęcia leku (Tmax). Przy dawce 80 mg/m² powierzchni ciała, maksymalne stężenie winorelbiny we krwi wynosi około 130 ng/mL. Całkowita biodostępność winorelbiny podawanej doustnie kształtuje się na poziomie około 40%, przy czym wartość ta pozostaje stała nawet w przypadku jednoczesnego spożywania posiłków.²

Analizy porównawcze wykazały, że winorelbina podawana doustnie w dawkach 60 i 80 mg/m² osiąga stężenie we krwi porównywalne do stężeń osiąganych po podaniu dożylnym odpowiednio 25 i 30 mg/m². Charakterystyczną cechą farmakokinetyki winorelbiny jest proporcjonalne zwiększanie się jej stężenia we krwi w zależności od wielkości podanej dawki, aż do 100 mg/m². Warto podkreślić, że indywidualna reakcja organizmu na podaną dawkę wykazuje podobny profil zarówno po podaniu dożylnym, jak i doustnym.³

Dystrybucja winorelbiny w organizmie

Winorelbina charakteryzuje się dużą objętością dystrybucji, która średnio wynosi 21,2 l/kg (zakres: 7,5-39,7 l/kg), co świadczy o jej rozległym rozmieszczeniu w tkankach organizmu. Substancja ta wykazuje słabe wiązanie z białkami osocza (jedynie 13,5%), natomiast silnie wiąże się z komórkami krwi, głównie z płytkami krwi (78%).⁴

Szczególnie istotny jest znaczący wychwyt winorelbiny w tkance płucnej, co potwierdzono w badaniach biopsyjnych. Stężenie leku w tkance płucnej może być nawet 300-krotnie wyższe niż stężenie w surowicy krwi. Warto odnotować, że winorelbina nie przenika do ośrodkowego układu nerwowego.⁵

Metabolizm winorelbiny

Metabolizm winorelbiny zachodzi głównie przy udziale izoformy cytochromu P450 – CYP3A4, która odpowiada za powstawanie większości metabolitów. Wyjątek stanowi 4-O-deacetylowinorelbina, która powstaje przy udziale karboksyloesteraz i jest jedynym aktywnym oraz głównym metabolitem wykrywanym we krwi. W procesie metabolizmu winorelbiny nie obserwuje się powstawania połączeń glukuronidowych ani sulfonowych.⁶

Eliminacja winorelbiny z organizmu

Średni okres półtrwania winorelbiny w fazie eliminacji jest stosunkowo długi i wynosi około 40 godzin. Klirens we krwi jest wysoki, osiągając poziom przepływu krwi w wątrobie – 0,72 l/h/kg (zakres: 0,32-1,26 l/h/kg).⁷

Wydalanie winorelbiny przez nerki jest niewielkie i dotyczy mniej niż 5% podanej dawki, głównie w postaci niezmienionej (związku macierzystego). Dominującą drogą eliminacji jest wydalanie z żółcią, zarówno dla niezmienionej winorelbiny (stanowiącej główny składnik odzyskiwany tą drogą), jak i dla jej metabolitów.⁸

Farmakokinetyka w szczególnych grupach pacjentów

Pacjenci z niewydolnością nerek i wątroby

Wpływ niewydolności nerek na farmakokinetykę winorelbiny nie został dokładnie zbadany. Ze względu na niewielkie wydalanie winorelbiny przez nerki, nie zaleca się zmniejszania dawki u pacjentów z niewydolnością nerek.⁹

W przypadku pacjentów z zaburzeniami czynności wątroby, parametry farmakokinetyczne winorelbiny podawanej doustnie nie ulegają zmianie, gdy pacjent ma łagodne zaburzenia czynności wątroby (bilirubina < 1,5 x ULN oraz ALT i/lub AST od 1,5 do 2,5 x ULN) i otrzymuje dawkę 60 mg/m². Podobnie, parametry farmakokinetyczne pozostają niezmienione u pacjentów z umiarkowanymi zaburzeniami czynności wątroby (bilirubina od 1,5 do 3 x ULN, niezależnie od poziomu ALT i AST) otrzymujących dawkę 50 mg/m². Brak jest danych dotyczących farmakokinetyki winorelbiny u pacjentów z ciężkimi zaburzeniami czynności wątroby, dlatego też nie zaleca się stosowania produktu Navelbine w tej grupie pacjentów.¹⁰

Pacjenci w podeszłym wieku

Badania przeprowadzone z zastosowaniem winorelbiny podawanej doustnie u pacjentów w wieku ≥70 lat z niedrobnokomórkowym rakiem płuca wykazały, że wiek nie ma wpływu na farmakokinetykę winorelbiny. Należy jednak zachować ostrożność podczas stosowania większych dawek winorelbiny doustnie u pacjentów w podeszłym wieku, ze względu na ogólne osłabienie organizmu charakterystyczne dla tej grupy wiekowej.¹¹

Zależności farmakokinetyczno-farmakodynamiczne

W badaniach nad winorelbiną wykazano silną korelację między zastosowaną dawką a efektem klinicznym w postaci zmniejszenia liczby leukocytów lub granulocytów obojętnochłonnych (PMN). Ta zależność farmakokinetyczno-farmakodynamiczna ma istotne znaczenie dla monitorowania działania terapeutycznego oraz dostosowywania dawki leku.¹²

Kluczowe parametry farmakokinetyczne winorelbiny