Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie
Mozarin 20 mg

Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie stosowania leku Mozarin

Badania przedkliniczne dotyczące escytalopramu opierają się na porównawczych analizach z cytalopramem, ponieważ badania toksykologiczno-kinetyczne i toksykologiczne u szczurów wykazały podobny profil dla obu substancji. Ze względu na to podobieństwo, nie przeprowadzono pełnego zestawu konwencjonalnych badań przedklinicznych z escytalopramem, jednak wszystkie informacje dotyczące cytalopramu można odnieść do escytalopramu.¹

Kardiotoksyczność w badaniach na szczurach

W porównawczych badaniach toksykologicznych na szczurach, którym przez kilka tygodni podawano escytalopram i cytalopram w dawkach wywołujących ogólne działanie toksyczne, zaobserwowano szkodliwe działanie na mięsień sercowy, w tym zastoinową niewydolność serca. Istotnym odkryciem było to, że działanie toksyczne na serce wykazywało silniejszy związek z maksymalnym stężeniem produktu w osoczu niż z ogólną ekspozycją na lek mierzoną jako AUC (pole pod krzywą stężenia w czasie).²

Maksymalne stężenie escytalopramu w osoczu, przy którym nie obserwowano działania toksycznego na serce, było 8-krotnie wyższe od stężeń osiąganych u pacjentów podczas stosowania klinicznego. Jednocześnie wartość AUC escytalopramu była tylko 3-4-krotnie większa niż ekspozycja obserwowana w warunkach klinicznych. W przypadku cytalopramu wartości AUC dla S-enancjomeru były 6-7 razy wyższe niż te stwierdzane podczas stosowania klinicznego.³

Mechanizm kardiotoksyczności jest prawdopodobnie związany z silnym wpływem na aminy biogenne, co jest wtórne do pierwotnego działania farmakologicznego leku. Prowadzi to do efektu hemodynamicznego w postaci zmniejszenia przepływu w naczyniach wieńcowych i następowego niedokrwienia. Dokładny mechanizm szkodliwego działania na serce u szczurów nie został jednak w pełni wyjaśniony. Co istotne, doświadczenia kliniczne z cytalopramem oraz wyniki badań klinicznych z escytalopramem wskazują, że opisywane efekty kardiotoksyczne nie wykazują korelacji z działaniem obserwowanym podczas stosowania klinicznego u ludzi.⁴

Fosfolipidoza tkankowa

Długotrwałe podawanie escytalopramu i cytalopramu szczurom prowadziło do zwiększenia stężenia fosfolipidów w niektórych tkankach, zwłaszcza w płucach, najądrzach i wątrobie. Zmiany w najądrzach i płucach występowały przy ekspozycji na lek podobnej do tej obserwowanej u ludzi podczas leczenia. Istotne jest to, że po zakończeniu podawania leku efekt kumulacji fosfolipidów (fosfolipidoza) ustępował.⁵

Zjawisko fosfolipidozy obserwowano u zwierząt w przypadku stosowania wielu kationowych leków amfifilowych. Nie ustalono dotychczas, czy zjawisko to ma jakiekolwiek znaczenie kliniczne u człowieka.⁶

Toksyczność rozwojowa

W badaniach toksycznego wpływu na rozwój płodowy u szczurów obserwowano działanie embriotoksyczne, które przejawiało się zmniejszeniem masy ciała płodu oraz przemijającym opóźnieniem kostnienia. Efekty te występowały przy ekspozycji wyrażonej wartością AUC większej od ekspozycji osiąganej podczas klinicznego stosowania produktu. Nie stwierdzono zwiększonej częstości występowania wad rozwojowych, co wskazuje na brak działania teratogennego.⁷

Badania obejmujące okres przed- i pourodzeniowy wykazały zmniejszoną przeżywalność potomstwa w okresie laktacji. Efekt ten występował przy ekspozycji wyrażonej wartością AUC większej od ekspozycji osiąganej podczas klinicznego stosowania produktu.⁸