Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie
Moxifloxacin Accord 400 mg

Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie stosowania leku

Ocena bezpieczeństwa przedklinicznego moksyfloksacyny (Moxifloxacin Accord, 400 mg) obejmowała szereg badań toksykologicznych na różnych gatunkach zwierząt, badania genotoksyczności, potencjału fototoksycznego, wpływu na układ sercowo-naczyniowy oraz badania toksyczności rozwojowej i reprodukcyjnej. Wyniki tych badań dostarczyły istotnych informacji na temat profilu bezpieczeństwa leku przed jego wprowadzeniem do stosowania u ludzi.¹

Wpływ na układ krwiotwórczy, wątrobę i ośrodkowy układ nerwowy

W badaniach przedklinicznych zaobserwowano wpływ moksyfloksacyny na układ krwiotwórczy u szczurów i małp, manifestujący się nieznacznym zmniejszeniem liczby erytrocytów i płytek krwi. Podobnie jak w przypadku innych leków z grupy chinolonów, obserwowano toksyczne działanie na wątrobę u szczurów, małp i psów, co przejawiało się zwiększeniem aktywności enzymów wątrobowych oraz zwyrodnieniem wodniczkowym. U małp odnotowano toksyczne działanie na ośrodkowy układ nerwowy (OUN) w postaci drgawek. Istotne jest, że wymienione działania niepożądane występowały wyłącznie po zastosowaniu dużych dawek moksyfloksacyny lub po długotrwałym leczeniu, znacznie przekraczających dawki terapeutyczne stosowane u ludzi.²

Potencjał genotoksyczny

Moksyfloksacyna wykazywała działanie genotoksyczne w testach in vitro z zastosowaniem bakterii lub komórek ssaków. Mechanizm tego działania jest związany z oddziaływaniem na gyrazę bakteryjną, a w większych stężeniach – interakcją z topoizomerazą II w komórkach ssaków. Istotne jest, że przyjmuje się istnienie stężenia progowego decydującego o genotoksyczności. W badaniach in vivo nie stwierdzono działania genotoksycznego mimo zastosowania bardzo dużych dawek moksyfloksacyny, co pozwala na zapewnienie wystarczającego marginesu bezpieczeństwa dawki leczniczej stosowanej u ludzi.³

W badaniach oceniających potencjał kancerogenny moksyfloksacyna nie wykazywała działania rakotwórczego w testach inicjacji-promocji u szczurów.⁴

Potencjał fototoksyczny

Wiele leków z grupy chinolonów charakteryzuje się fotoreaktywnością i może wywoływać działania fototoksyczne, fotomutagenne oraz fotokancerogenne. W ramach obszernego programu badawczego przeprowadzono badania in vitro i in vivo, które udowodniły, że moksyfloksacyna, w przeciwieństwie do innych chinolonów, nie posiada właściwości fototoksycznych ani fotogenotoksycznych.⁵

Wpływ na układ sercowo-naczyniowy

Badania wykazały, że moksyfloksacyna w dużych stężeniach hamuje szybką składową późnego korygującego prądu potasowego w mięśniu sercowym, co może prowadzić do wydłużenia odstępu QT. W badaniach toksykologicznych przeprowadzonych na psach, którym podawano doustnie dawki ≥90 mg/kg masy ciała (prowadzące do stężenia w osoczu ≥16 mg/l), obserwowano wydłużenie odstępu QT, jednak bez towarzyszących zaburzeń rytmu serca. Dopiero po dożylnym podaniu bardzo dużych, skumulowanych dawek, 50-krotnie przekraczających dawki stosowane u ludzi (>300 mg/kg masy ciała), które prowadziły do stężenia w osoczu ≥200 mg/l (ponad 40-krotnie przekraczającego stężenie terapeutyczne), obserwowano przemijające, niezagrażające życiu komorowe zaburzenia rytmu serca.^{300 mg/kg mc.), po których stężenie w osoczu było ≥200 mg/l (ponad 40-krotnie przekraczające stężenie terapeutyczne), obserwowano przemijające, niezagrażające życiu komorowe zaburzenia rytmu serca.”>6}

Wpływ na tkankę chrzęstną

Chinolony znane są z powodowania uszkodzeń chrząstki dużych stawów maziówkowych u niedojrzałych zwierząt. W przeprowadzonych badaniach ustalono, że najmniejsza doustna dawka moksyfloksacyny wywołująca szkodliwe działanie na stawy szczeniąt była czterokrotnie większa w przeliczeniu na mg/kg masy ciała niż maksymalna zalecana dawka lecznicza wynosząca 400 mg (przy założeniu masy ciała 50 kg). Odpowiada to stężeniu w osoczu 2-3-krotnie większemu niż uzyskane po podaniu największej dawki leczniczej u ludzi.⁷

Wpływ na struktury gałki ocznej

Badania toksyczności przeprowadzone na szczurach i małpach z wielokrotnym podawaniem moksyfloksacyny przez okres do 6 miesięcy nie wykazały ryzyka działania toksycznego na struktury gałki ocznej. Jednakże u psów wysokie dawki doustne (≥60 mg/kg masy ciała), prowadzące do uzyskania w osoczu stężeń ≥20 mg/l, powodowały zmiany w elektroretinogramie, a w pojedynczych przypadkach zanik siatkówki.⁸

Toksyczność reprodukcyjna i rozwojowa

Badania wpływu na rozród przeprowadzone u psów, królików i małp wykazały, że moksyfloksacyna przenika przez łożysko. Badania na szczurach (podanie doustne i dożylne) oraz na małpach (podanie doustne) nie dostarczyły dowodów, aby moksyfloksacyna miała działanie teratogenne lub zaburzała płodność.⁹

U płodów królika obserwowano nieznacznie częstsze zniekształcenia kręgosłupa i żeber, ale tylko po dożylnym podaniu dawki 20 mg/kg masy ciała, która powodowała ciężkie działania toksyczne u matek. U małp i królików stężenia w osoczu na poziomie stężeń terapeutycznych u ludzi powodowały zwiększenie liczby poronień.¹⁰

U szczurów zaobserwowano zmniejszenie masy ciała płodów, zwiększoną ilość poronień, nieznacznie wydłużony okres ciąży oraz zwiększoną spontaniczną aktywność niektórych młodych samców i samic. Efekty te wystąpiły po podaniu dawek, które 63-krotnie przekraczały maksymalną zalecaną dawkę (w mg/kg masy ciała), podczas gdy stężenia w osoczu mieściły się w zakresie uzyskiwanych po podaniu dawki leczniczej u ludzi.¹¹

Bezpieczeństwo przedkliniczne – podsumowanie danych