Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie stosowania leku Montelukast LEK-AM

Ocena bezpieczeństwa montelukastu w badaniach przedklinicznych obejmowała szeroki zakres testów toksykologicznych, reprodukcyjnych oraz badań potencjału mutagennego i rakotwórczego. Dane te dostarczają kompleksowych informacji o profilu bezpieczeństwa leku przed wprowadzeniem go do praktyki klinicznej.¹

Toksyczność ogólna w badaniach na zwierzętach

W badaniach toksykologicznych przeprowadzonych na modelach zwierzęcych zaobserwowano nieznaczne i przemijające zmiany parametrów biochemicznych. Dotyczyły one głównie aktywności aminotransferazy alaninowej, stężenia glukozy, fosforu oraz triglicerydów w surowicy. Zmiany te pojawiały się przy dawkach powodujących ekspozycję ogólnoustrojową przekraczającą co najmniej 17-krotnie narażenie występujące po zastosowaniu dawki klinicznej u ludzi.²

Kliniczne objawy toksyczności u zwierząt obejmowały:

• Zwiększone wydzielanie śliny
• Objawy ze strony przewodu pokarmowego
• Luźne stolce
• Zaburzenia równowagi elektrolitowej

U małp działania niepożądane montelukastu zaobserwowano dopiero po zastosowaniu dawek 150 mg/kg masy ciała na dobę, co odpowiada ekspozycji ogólnoustrojowej przekraczającej 232-krotnie narażenie występujące po zastosowaniu dawki klinicznej.³

Toksyczność ostra

Badania toksyczności ostrej wykazały, że montelukast charakteryzuje się bardzo niskim potencjałem toksycznym. Po jednorazowym doustnym podaniu montelukastu sodowego myszom i szczurom w maksymalnej badanej dawce wynoszącej 5 000 mg/kg masy ciała (odpowiadającej 15 000 mg/m² powierzchni ciała u myszy i 30 000 mg/m² powierzchni ciała u szczurów) nie odnotowano żadnych przypadków śmiertelnych. Należy podkreślić, że dawka ta jest 25 000 razy większa od zalecanej dawki dobowej u osób dorosłych o masie ciała 50 kg.⁴

Wpływ na reprodukcję i rozwój płodu

Badania przedkliniczne nie wykazały niekorzystnego wpływu montelukastu na płodność ani zdolność do reprodukcji u zwierząt podczas stosowania dawek powodujących ponad 24-krotnie większą ekspozycję ogólnoustrojową niż ta, która występuje po zastosowaniu dawki klinicznej.⁵

W badaniu płodności u samic szczura zaobserwowano nieznaczne zmniejszenie masy ciała potomstwa przy dawce 200 mg/kg masy ciała na dobę, która powodowała ekspozycję ogólnoustrojową ponad 69-krotnie większą niż po zastosowaniu dawki klinicznej.⁶

Badania na królikach wykazały większą częstość występowania niepełnego kostnienia w porównaniu z równoległą grupą kontrolną przy ekspozycji ogólnoustrojowej ponad 24-krotnie większej niż po zastosowaniu dawki klinicznej. Natomiast u szczurów nie stwierdzono żadnych nieprawidłowości rozwojowych.⁷

Istotną informacją z punktu widzenia farmakokinetyki jest fakt, że montelukast przenika przez barierę łożyskową oraz do mleka u zwierząt, co należy uwzględnić przy rozważaniu stosowania leku u kobiet w ciąży i karmiących piersią.⁸

Potencjał fototoksyczny

Montelukast w dawkach do 500 mg/kg masy ciała na dobę (powodujących ekspozycję ogólnoustrojową około 200 razy większą niż po zastosowaniu dawki klinicznej) nie wykazywał działania fototoksycznego u myszy podczas naświetlania promieniowaniem UVA, UVB lub światłem widzialnym.^{200 razy większe niż po zastosowaniu dawki klinicznej) nie wykazuje działania fototoksycznego u myszy podczas naświetlania UVA, UVB lub światłem widzialnym.”>9}

Potencjał mutagenny i rakotwórczy

Przeprowadzone badania nie wykazały działania mutagennego montelukastu zarówno w testach in vitro, jak i in vivo. Nie stwierdzono również potencjału rakotwórczego w badaniach prowadzonych na gryzoniach, co stanowi ważny element oceny bezpieczeństwa długoterminowego stosowania leku.¹⁰