Właściwości farmakodynamiczne montelukastu

Montelukast należy do grupy farmakoterapeutycznej: Antagoniści receptora leukotrienowego; kod ATC: R 03 DC 03. Jako związek aktywny po podaniu doustnym, charakteryzuje się wysokim powinowactwem i selektywnością wobec receptora CysLT1 (receptor leukotrienów cysteinylowych).¹

Mechanizm działania

Leukotrieny cysteinylowe (LTC4, LTD4, LTE4) to eikozanoidy o silnym działaniu zapalnym, które są uwalniane z różnych komórek, w tym z komórek tucznych i eozynofilów. Jako ważne mediatory uczestniczące w rozwoju astmy, wiążą się z receptorami leukotrienów cysteinylowych (CysLT) obecnymi w drogach oddechowych u ludzi, wywołując niekorzystne reakcje, takie jak skurcz oskrzeli, wydzielanie śluzu, zwiększenie przepuszczalności naczyń krwionośnych oraz napływ eozynofilów.²

Badania kliniczne wykazały, że montelukast nawet w małych dawkach, np. 5 mg, skutecznie hamuje skurcz oskrzeli wywołany wdychaniem LTD4. Efekt rozszerzenia oskrzeli obserwuje się już w ciągu 2 godzin po podaniu doustnym. Co istotne, działanie rozszerzające oskrzela spowodowane podaniem β-agonisty ulega nasileniu pod wpływem montelukastu.³

Wpływ na parametry zapalenia w astmie

Leczenie montelukastem skutecznie hamuje zarówno wczesną, jak i późną fazę skurczu oskrzeli wywołanego prowokacją antygenową. W porównaniu z placebo, montelukast znacząco zmniejsza liczbę eozynofilów we krwi obwodowej u pacjentów dorosłych i u dzieci w wieku od 2 do 14 lat. W odrębnym badaniu wykazano również, że terapia montelukastem prowadzi do istotnego zmniejszenia liczby eozynofilów w drogach oddechowych (mierzonej w plwocinie), co koreluje z kliniczną poprawą kontroli astmy.⁴

Skuteczność kliniczna u pacjentów dorosłych

U pacjentów dorosłych montelukast w dawce 10 mg raz na dobę, w porównaniu z placebo, powoduje znaczącą poprawę parametrów spirometrycznych i klinicznych, co dokumentują następujące obserwacje:

• Poprawa mierzonej rano natężonej objętości wydechowej pierwszosekundowej (FEV₁) – zmiana o 10,4% vs 2,7% w grupie placebo względem wartości początkowej⁵
• Zwiększenie porannego szczytowego przepływu wydechowego (PEFR) – zmiana o 24,5 l/min vs 3,3 l/min w grupie placebo względem wartości początkowej⁶
• Znaczące zmniejszenie całkowitego zużycia β-agonisty – zmiana o -26,1% vs -4,6% w grupie placebo względem wartości początkowej⁷
• Znaczące zmniejszenie objawów astmy występujących zarówno w dzień, jak i w nocy⁸

Terapia skojarzona z glikokortykosteroidami wziewnymi

Badania z udziałem pacjentów dorosłych wykazały, że montelukast stosowany w skojarzeniu z wziewnymi glikokortykosteroidami przynosi dodatkowe korzyści kliniczne. Zaobserwowano:

• Większą procentową zmianę FEV₁ podczas stosowania montelukastu z wziewnym beklometazonem w porównaniu ze zmianą podczas stosowania samego wziewnego beklometazonu (odpowiednio 5,43% i 1,04%)⁹
• Większą redukcję zużycia β-agonisty w terapii skojarzonej w porównaniu z monoterapią beklometazonem (odpowiednio -8,70% i 2,64%)¹⁰

Porównanie z beklometazonem

W porównaniu z wziewnym beklometazonem (200 µg, dwa razy na dobę; dozownik ciśnieniowy z komorą inhalacyjną), montelukast zapewnia szybszą początkową reakcję na leczenie. Jednakże podczas 12-tygodniowego badania beklometazon wykazywał większą ogólną skuteczność terapeutyczną, co obrazują następujące parametry:¹¹

Warto jednak zauważyć, że u znacznego odsetka pacjentów leczonych montelukastem uzyskano odpowiedź kliniczną porównywalną z tą obserwowaną w grupie beklometazonu. Około 42% pacjentów leczonych montelukastem wykazało poprawę FEV₁ o około 11% lub więcej względem wartości początkowej, podczas gdy podobną odpowiedź zaobserwowano u 50% pacjentów leczonych beklometazonem.¹²

Skuteczność kliniczna u dzieci w różnych grupach wiekowych

Dzieci w wieku od 2 do 5 lat

W 12-tygodniowym badaniu kontrolowanym placebo z udziałem dzieci w wieku od 2 do 5 lat, montelukast w dawce 4 mg raz na dobę spowodował wyraźną poprawę wskaźników kontroli astmy w porównaniu z grupą placebo, niezależnie od jednocześnie stosowanego leczenia kontrolującego (glikokortykosteroidy lub kromoglikan sodowy w postaci wziewnej lub z użyciem nebulizatora). Warto podkreślić, że 60% uczestników badania nie otrzymywało innych leków kontrolujących astmę.¹³

Zaobserwowano następujące korzyści terapeutyczne:

• Zmniejszenie nasilenia objawów astmy w ciągu dnia (kaszel, świszczący oddech, trudności w oddychaniu, ograniczenie aktywności fizycznej)¹⁴
• Redukcja objawów nocnych¹⁵
• Zmniejszenie zużycia β-agonistów i glikokortykosteroidów stosowanych doraźnie w przypadku zaostrzenia astmy¹⁶
• Wydłużenie okresów bez objawów astmy¹⁷

Działanie terapeutyczne montelukastu obserwowano już po podaniu pierwszej dawki.¹⁸

Długoterminowe badanie u dzieci w wieku 2-5 lat

W 12-miesięcznym badaniu kontrolowanym placebo z udziałem dzieci w wieku 2-5 lat z astmą łagodną z okresowymi zaostrzeniami, montelukast w dawce 4 mg raz na dobę znamiennie (p≤0,001) zmniejszył częstość występowania epizodów zaostrzenia (EZ) astmy w ciągu roku w porównaniu z placebo (odpowiednio 1,6 EZ vs 2,34 EZ). Epizod zaostrzenia został zdefiniowany jako utrzymywanie się przez ≥3 kolejne dni objawów astmy wymagających stosowania β-adrenomimetyku lub glikokortykosteroidu (doustnie lub wziewnie) lub hospitalizacji.¹⁹

Procentowe zmniejszenie częstości występowania zaostrzeń astmy w ciągu roku wynosiło 31,9%, przy 95% przedziale ufności od 16,9% do 44,1%.²⁰

Dzieci w wieku od 6 miesięcy do 5 lat z astmą sporadyczną

W badaniu z grupą kontrolną placebo, prowadzonym przez 12 miesięcy z udziałem dzieci w wieku od 6 miesięcy do 5 lat z astmą sporadyczną (bez astmy przewlekłej), montelukast podawano w schemacie 4 mg raz na dobę lub w serii 12-dniowych kursów rozpoczynanych w momencie pojawienia się epizodu objawów sporadycznych. Nie wykazano istotnej różnicy między pacjentami leczonymi montelukastem w dawce 4 mg a grupą placebo w zakresie liczby epizodów astmy kończących się napadem astmy, zdefiniowanych jako epizody wymagające interwencji medycznej (nieplanowana wizyta lekarska, pomoc doraźna, hospitalizacja) lub zastosowania kortykosteroidów w postaci doustnej, dożylnej czy domięśniowej.²¹

Dzieci w wieku od 6 do 14 lat

W 8-tygodniowym badaniu z udziałem dzieci w wieku od 6 do 14 lat, montelukast w dawce 5 mg raz na dobę, w porównaniu z placebo, wywołał znaczącą poprawę czynności układu oddechowego oraz zmniejszył zapotrzebowanie na leki doraźne:²²

• Poprawa FEV₁: 8,71% w grupie montelukastu vs 4,16% w grupie placebo
• Zwiększenie porannego PEFR: o 27,9 l/min w grupie montelukastu vs 17,8 l/min w grupie placebo
• Zmniejszenie zużycia doraźnego β-agonisty: -11,7% w grupie montelukastu vs +8,2% w grupie placebo

Porównanie z flutykazonem u dzieci w wieku 6-14 lat

W 12-miesięcznym badaniu porównującym skuteczność montelukastu i wziewnego flutykazonu w kontroli astmy u dzieci w wieku od 6 do 14 lat z łagodną astmą przewlekłą, montelukast nie był gorszy od flutykazonu w zakresie zwiększania odsetka dni, w których nie było konieczne doraźne stosowanie leków przerywających napad astmy (ang. asthma rescue-free days, RFDs) – był to pierwszorzędowy punkt końcowy badania.²³

Średnio, podczas 12-miesięcznego okresu leczenia, odsetek RFD zwiększył się:

• W grupie montelukastu: z 61,6 do 84,0
• W grupie flutykazonu: z 60,9 do 86,7

Różnica pomiędzy grupami wyniosła -2,8% (95% CI: -4,7% do -0,9%), co mieściło się w granicach uprzednio zdefiniowanych jako klinicznie nie gorsze.²⁴

Zarówno montelukast, jak i flutykazon poprawiły stopień kontroli astmy w drugorzędowych zmiennych ocenianych podczas 12-miesięcznego okresu leczenia:²⁵

Odsetek pacjentów, u których wystąpił napad astmy (zdefiniowany jako okres zaostrzenia wymagającego zastosowania steroidów doustnych, nieplanowanej wizyty lekarskiej, zgłoszenia się na izbę przyjęć lub hospitalizacji) wynosił 32,2% w grupie leczonej montelukastem oraz 25,6% w grupie przyjmującej flutykazon. Iloraz szans (95% CI) wyniósł 1,38 (1,04 do 1,84).²⁶

Odsetek pacjentów przyjmujących glikokortykosteroidy stosowane ogólnie (głównie doustnie) w czasie badania wyniósł 17,8% w grupie leczonej montelukastem i 10,5% w grupie przyjmującej flutykazon, z istotną statystycznie różnicą 7,3% (95% CI: 2,9% do 11,7%).²⁷

Wpływ na skurcz oskrzeli indukowany wysiłkiem

Pacjenci dorośli

W 12-tygodniowym badaniu z udziałem dorosłych pacjentów, montelukast wykazał znaczące zmniejszenie powysiłkowego skurczu oskrzeli w porównaniu z placebo:²⁸

• Maksymalne zmniejszenie wartości FEV₁: 22,33% w grupie montelukastu vs 32,40% w grupie placebo
• Czas powrotu wskaźnika FEV₁ do wartości mieszczących się w granicach 5% FEV₁ mierzonego przed wysiłkiem: 44,22 min w grupie montelukastu vs 60,64 min w grupie placebo

To działanie protekcyjne utrzymywało się przez cały 12-tygodniowy okres badania.²⁹

Dzieci w wieku od 6 do 14 lat – wpływ na skurcz oskrzeli indukowany wysiłkiem

Zmniejszenie powysiłkowego skurczu oskrzeli wykazano również w krótkotrwałym badaniu z udziałem dzieci w wieku od 6 do 14 lat:³⁰

• Maksymalne zmniejszenie wartości FEV₁: 18,27% w grupie montelukastu vs 26,11% w grupie placebo
• Czas powrotu wskaźnika FEV₁ do wartości mieszczących się w granicach 5% FEV₁ mierzonego przed wysiłkiem: 17,76 min w grupie montelukastu vs 27,98 min w grupie placebo

W obu badaniach (u dorosłych i dzieci) działanie montelukastu oceniano pod koniec okresu między kolejnymi dawkami przy dawkowaniu raz na dobę, co potwierdza skuteczność leku przez całą dobę.³¹

Skuteczność u pacjentów z astmą i nadwrażliwością na kwas acetylosalicylowy

U pacjentów z astmą i nadwrażliwością na kwas acetylosalicylowy, przyjmujących jednocześnie wziewne i/lub doustne glikokortykosteroidy, leczenie montelukastem, w porównaniu z placebo, spowodowało znaczącą poprawę kontroli astmy:³²

• Zmiana FEV₁: 8,55% w grupie montelukastu vs -1,74% w grupie placebo względem wartości początkowej
• Zmniejszenie całkowitego zużycia β-agonisty: -27,78% w grupie montelukastu vs 2,09% w grupie placebo względem wartości początkowej