Właściwości farmakodynamiczne montelukastu

Montelukast Aurovitas należy do grupy farmakoterapeutycznej antagonistów receptora leukotrienowego, oznaczonej kodem ATC: R03D C03. Jest to lek stosowany w leczeniu astmy, którego specyficzne właściwości farmakodynamiczne obejmują kilka mechanizmów działania i efektów klinicznych, które zostaną szczegółowo omówione poniżej.¹

Mechanizm działania

Leukotrieny cysteinylowe (LTC4, LTD4, LTE4) są eikozanoidami o silnym działaniu zapalnym uwalnianymi z różnych komórek, w tym z komórek tucznych i granulocytów kwasochłonnych (eozynofilów). Te mediatory odgrywają kluczową rolę w patofizjologii astmy poprzez wiązanie się z receptorami leukotrienów cysteinylowych (CysLT) obecnymi w drogach oddechowych człowieka. Ich aktywacja prowadzi do szeregu niekorzystnych efektów, takich jak skurcz oskrzeli, zwiększone wydzielanie śluzu, zmiany przepuszczalności naczyń oraz napływ granulocytów kwasochłonnych do dróg oddechowych.²

Montelukast jest substancją, która po podaniu doustnym wykazuje wysokie powinowactwo i selektywność wobec receptora CysLT1. Badania kliniczne wykazały, że montelukast hamuje skurcz oskrzeli wywołany wdychaniem LTD4 już w dawkach 5 mg. Efekt rozszerzenia oskrzeli obserwuje się w ciągu 2 godzin po doustnym podaniu leku. Co istotne, działanie rozszerzające oskrzela wywołane przez montelukast ma charakter addytywny w stosunku do efektu uzyskiwanego przez β-agonistów.³

Efekty farmakodynamiczne

Montelukast wykazuje zdolność hamowania zarówno wczesnej, jak i późnej fazy reakcji skurczowej oskrzeli po ekspozycji na alergen. Ponadto, w porównaniu z placebo, lek ten znacząco zmniejsza liczbę granulocytów kwasochłonnych we krwi obwodowej u pacjentów dorosłych oraz u dzieci. W odrębnym badaniu wykazano, że montelukast powoduje również istotne zmniejszenie liczby eozynofilów w drogach oddechowych, co potwierdzono poprzez pomiar tych komórek w plwocinie. U pacjentów dorosłych oraz dzieci w wieku 2 do 14 lat stosowanie montelukastu, w porównaniu z placebo, prowadziło do zmniejszenia liczby granulocytów kwasochłonnych we krwi obwodowej, co korelowało z kliniczną poprawą kontroli astmy.⁴

W badaniach klinicznych z udziałem dorosłych pacjentów montelukast w dawce 10 mg przyjmowany raz na dobę, w porównaniu z placebo, wykazał znaczącą poprawę parametrów spirometrycznych, takich jak:

• Poprawa mierzonej rano natężonej objętości wydechowej pierwszosekundowej (FEV1) o 10,4% w grupie montelukastu vs 2,7% w grupie placebo (względem wartości początkowej)
• Zwiększenie porannego szczytowego przepływu wydechowego (PEFR) o 24,5 l/min w grupie montelukastu vs 3,3 l/min w grupie placebo (względem wartości początkowej)
• Znamienne zmniejszenie całkowitego zużycia β-agonistów o 26,1% w grupie montelukastu vs wzrost o 4,6% w grupie placebo (względem wartości początkowej)

Dodatkowo, pacjenci przyjmujący montelukast zgłaszali istotne zmniejszenie objawów astmatycznych zarówno w ciągu dnia, jak i w nocy.⁵

Skuteczność kliniczna i bezpieczeństwo stosowania

Skuteczność u pacjentów dorosłych

Badania z udziałem pacjentów dorosłych wykazały, że montelukast przynosi dodatkowe korzyści kliniczne, gdy jest stosowany w skojarzeniu z kortykosteroidami wziewnymi. W porównaniu z monoterapią beklometazonem wziewnym, terapia skojarzona z montelukastem wykazała następujące efekty:

• Zmiana FEV1 względem wartości początkowej: 5,43% przy terapii skojarzonej vs 1,04% przy monoterapii beklometazonem
• Zmiana zużycia β-agonisty: -8,70% przy terapii skojarzonej vs +2,64% przy monoterapii beklometazonem

W porównaniu z beklometazonem wziewnym (200 μg, dwa razy na dobę, podawanym przez dozownik ciśnieniowy z komorą inhalacyjną), montelukast zapewnił szybszą początkową reakcję na leczenie. Jednakże w 12-tygodniowym badaniu beklometazon wykazał większą średnią skuteczność, co odzwierciedla następujące zmiany względem wartości początkowych:

• FEV1: wzrost o 7,49% w grupie montelukastu vs 13,3% w grupie beklometazonu
• Zużycie β-agonisty: zmniejszenie o 28,28% w grupie montelukastu vs 43,89% w grupie beklometazonu

Warto jednak podkreślić, że u znacznego odsetka pacjentów (około 42%) leczonych montelukastem uzyskano podobną odpowiedź kliniczną jak u pacjentów leczonych beklometazonem (gdzie 50% pacjentów osiągnęło poprawę FEV1 o około 11% lub więcej względem wartości początkowej).⁶

W 12-tygodniowym badaniu z udziałem dorosłych pacjentów wykazano znaczące zmniejszenie powysiłkowego skurczu oskrzeli w grupie otrzymującej montelukast w porównaniu z grupą placebo:

• Maksymalny spadek FEV1: 22,33% w grupie montelukastu vs 32,40% w grupie placebo
• Czas powrotu FEV1 do wartości mieszczących się w granicach 5% wartości przedwysiłkowej: 44,22 min w grupie montelukastu vs 60,64 min w grupie placebo

Co istotne, efekt ochronny utrzymywał się przez cały 12-tygodniowy okres badania.⁷

Szczególną grupą pacjentów, u których oceniano skuteczność montelukastu, byli chorzy z astmą i nadwrażliwością na aspirynę. U tych pacjentów, przyjmujących jednocześnie wziewne i/lub doustne kortykosteroidy, leczenie montelukastem, w porównaniu z placebo, spowodowało znamienną poprawę kontroli astmy, co potwierdzają następujące parametry:

• Zmiana FEV1: wzrost o 8,55% w grupie montelukastu vs spadek o 1,74% w grupie placebo (względem wartości początkowej)
• Zmiana dawki β-agonistów: zmniejszenie o 27,78% w grupie montelukastu vs zwiększenie o 2,09% w grupie placebo (względem wartości początkowej)

Wyniki te potwierdzają skuteczność montelukastu w tej szczególnie trudnej do leczenia grupie pacjentów z astmą.⁸

Skuteczność u dzieci w wieku 6-14 lat

W 8-tygodniowym badaniu klinicznym z udziałem dzieci w wieku 6-14 lat, w grupie przyjmującej montelukast 5 mg raz na dobę, w porównaniu z grupą placebo, wykazano:

• Znamienną poprawę wskaźnika FEV1: wzrost o 8,71% w grupie montelukastu vs 4,16% w grupie placebo (względem wartości początkowej)
• Poprawę porannego PEFR: wzrost o 27,9 l/min w grupie montelukastu vs 17,8 l/min w grupie placebo (względem wartości początkowej)
• Zmniejszenie dawkowania „doraźnie” podawanych β-agonistów: spadek o 11,7% w grupie montelukastu vs wzrost o 8,2% w grupie placebo (względem wartości początkowej)

Wyniki te potwierdzają skuteczność montelukastu w populacji pediatrycznej.⁹

W 12-miesięcznym badaniu porównawczym z flutykazonem wziewnym u dzieci w wieku 6-14 lat z astmą przewlekłą o łagodnym nasileniu wykazano, że montelukast jest nie gorszy od flutykazonu pod względem pierwszorzędowego punktu końcowego – procentowego zwiększenia liczby dni bez konieczności doraźnego stosowania leków przerywających napad astmy (rescue-free days, RFD):

• Wzrost odsetka RFD: z 61,6% do 84,0% w grupie montelukastu oraz z 60,9% do 86,7% w grupie flutykazonu
• Średnia różnica między grupami wynosiła -2,8% (95% CI: -4,7 do -0,9), co mieściło się w granicach zdefiniowanych jako „nie gorsze”

W odniesieniu do drugorzędowych punktów końcowych, zarówno montelukast, jak i flutykazon poprawiły kontrolę astmy, jednak zaobserwowano pewne różnice między grupami:¹⁰

* Różnica istotna statystycznie¹¹

Podobnie jak u dorosłych, również u dzieci w wieku 6-14 lat montelukast wykazał zdolność zmniejszania powysiłkowego skurczu oskrzeli. W krótkotrwałym badaniu obserwowano:

• Maksymalny spadek FEV1: 18,27% w grupie montelukastu vs 26,11% w grupie placebo
• Czas powrotu FEV1 do wartości mieszczących się w granicach 5% wartości przedwysiłkowej: 17,76 min w grupie montelukastu vs 27,98 min w grupie placebo

Efekt ochronny oceniano pod koniec okresu dawkowania raz na dobę.¹²

Skuteczność u dzieci w wieku 2-5 lat

W 12-tygodniowym badaniu kontrolowanym placebo, przeprowadzonym u dzieci w wieku 2-5 lat, montelukast w dawce 4 mg raz na dobę spowodował poprawę wskaźników kontroli astmy w porównaniu z placebo, niezależnie od jednocześnie stosowanego leczenia kontrolującego (kortykosteroidy lub kromoglikan sodowy wziewnie lub w nebulizacji). Warto podkreślić, że 60% pacjentów nie otrzymywało innych leków kontrolujących astmę. Montelukast skutecznie wpłynął na zmniejszenie następujących objawów:¹³

• Objawy dzienne (kaszel, świsty, trudności w oddychaniu i ograniczenie aktywności fizycznej)
• Objawy nocne
• Zużycie β-agonistów „doraźnie” w przypadku nasilenia objawów
• Zużycie kortykosteroidów „doraźnie” w przypadku nasilenia objawów

Ponadto, u pacjentów przyjmujących montelukast przez dłuższy okres obserwowano zmniejszenie częstości występowania objawów astmy w porównaniu z grupą placebo. Warto podkreślić, że działanie terapeutyczne pojawiało się już po podaniu pierwszej dawki leku.¹⁴

W 12-miesięcznym badaniu kontrolowanym placebo u dzieci w wieku 2-5 lat z astmą o łagodnym nasileniu z okresowymi zaostrzeniami, montelukast w dawce 4 mg raz na dobę znamiennie (p≤0,001) zmniejszył roczną częstość występowania epizodów zaostrzenia (EZ) astmy w porównaniu z placebo:

• 1,6 EZ/rok w grupie montelukastu vs 2,34 EZ/rok w grupie placebo

Epizod zaostrzenia definiowano jako utrzymywanie się przez ≥3 kolejne dni objawów dziennych astmy wymagających stosowania β-agonisty lub kortykosteroidów (doustnie lub wziewnie) lub hospitalizacji z powodu astmy. Procentowe zmniejszenie częstości występowania EZ w ciągu roku wyniosło 31,9% (95% CI: 16,9-44,1).¹⁵

Skuteczność u dzieci w wieku 6 miesięcy do 5 lat z astmą sporadyczną

W oddzielnym badaniu kontrolowanym placebo u dzieci w wieku 6 miesięcy do 5 lat z astmą sporadyczną (ale bez przewlekłej astmy) oceniano skuteczność montelukastu stosowanego przez 12 miesięcy według jednego z dwóch schematów:

• Dawka 4 mg raz na dobę
• Serie 12-dniowe rozpoczynane wraz z wystąpieniem objawów astmy sporadycznej

W badaniu tym nie wykazano istotnej różnicy w liczbie epizodów zaostrzenia astmy kończących się napadem astmy pomiędzy pacjentami leczonymi montelukastem w dawce 4 mg a pacjentami otrzymującymi placebo. Napad astmy definiowano jako zaostrzenie astmy wymagające nieplanowanej wcześniej wizyty u lekarza, zgłoszenia się na izbę przyjęć lub hospitalizacji, albo zastosowania kortykosteroidów doustnie, dożylnie lub domięśniowo.¹⁶