Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie stosowania leku

Przedkliniczne badania bezpieczeństwa montelukastu obejmowały ocenę toksyczności ogólnej, wpływu na rozrodczość, potencjału mutagennego oraz rakotwórczego. Dane z tych badań dostarczają istotnych informacji na temat profilu bezpieczeństwa leku przed jego zastosowaniem klinicznym u ludzi.¹

Badania toksyczności ogólnej

W badaniach toksyczności ogólnej montelukastu przeprowadzonych na modelach zwierzęcych zaobserwowano przemijające zmiany biochemiczne w surowicy, obejmujące nieznaczne wahania aktywności aminotransferazy alaninowej, stężeń glukozy, fosforu i triglicerydów. Główne objawy toksycznego działania leku u zwierząt manifestowały się jako zwiększone wydzielanie śliny, objawy żołądkowo-jelitowe, luźne stolce oraz zaburzenia równowagi elektrolitowej.²

Istotny jest fakt, że powyższe objawy toksyczności występowały wyłącznie po podaniu montelukastu w dawkach powodujących narażenie ogólnoustrojowe ponad 17-krotnie większe niż obserwowane po zastosowaniu dawki klinicznej u ludzi. ^{17 razy większe niż po dawce klinicznej stosowanej u ludzi.”>3}

W badaniach na małpach działania niepożądane zostały zaobserwowane dopiero po zastosowaniu dawek 150 mg/kg masy ciała na dobę, co odpowiada narażeniu ogólnoustrojowemu ponad 232 razy większemu niż po dawce klinicznej stosowanej u ludzi. ^{232 razy większe niż dawka kliniczna stosowana u ludzi).”>4}

Badania toksyczności ostrej

Bezpieczeństwo montelukastu w zakresie toksyczności ostrej oceniano na gryzoniach. Po jednorazowym podaniu montelukastu w postaci soli sodowej myszom i szczurom w maksymalnej dawce wynoszącej 5000 mg/kg masy ciała (co odpowiada 15 000 mg/m² powierzchni ciała u myszy i 30 000 mg/m² powierzchni ciała u szczurów) nie stwierdzono przypadków zgonu. Należy podkreślić, że zastosowana dawka jest około 25 000 razy większa od zalecanej dawki dobowej u osób dorosłych o masie ciała 50 kg.⁵

Wpływ na rozrodczość i rozwój

Badania przeprowadzone na modelach zwierzęcych wykazały, że montelukast nie wpływa negatywnie na płodność ani zdolność do reprodukcji, gdy stosowano go w dawkach powodujących narażenie ogólnoustrojowe 24 razy większe niż po zastosowaniu dawki klinicznej u ludzi.⁶

W badaniach na samicach szczura, którym podawano montelukast w dawce 200 mg/kg masy ciała na dobę (powodującej narażenie ogólnoustrojowe ponad 69 razy większe niż narażenie po zastosowaniu dawki klinicznej u ludzi), zaobserwowano jedynie niewielkie zmniejszenie masy ciała potomstwa. ^{69 razy większe niż narażenie po zastosowaniu dawki klinicznej u ludzi) stwierdzono niewielkie zmniejszenie masy ciała potomstwa.”>7}

Interesującym wynikiem badań rozwojowych było stwierdzenie u królików większej częstości występowania niepełnego tworzenia się kości w porównaniu do grupy kontrolnej, jednak dopiero przy ekspozycji ogólnoustrojowej ponad 24 razy większej niż po zastosowaniu dawki klinicznej. Natomiast w badaniach na szczurach nie stwierdzono żadnych nieprawidłowości rozwojowych. ^{24 razy niż po zastosowaniu dawki klinicznej. Nie stwierdzono żadnych nieprawidłowości u szczurów.”>8}

Badania farmakokinetyczne na modelach zwierzęcych wykazały, że montelukast przenika przez barierę łożyskową oraz jest wydzielany do mleka matki.⁹

Badania potencjału fototoksycznego

W ramach oceny bezpieczeństwa przeprowadzono również badania fototoksyczności na myszach. Montelukast w dawkach do 500 mg/kg masy ciała na dobę, powodujących około 200 razy większe narażenie ogólnoustrojowe niż dawka kliniczna stosowana u ludzi, nie wykazywał działania fototoksycznego podczas naświetlania promieniowaniem UVA, UVB lub światłem widzialnym. ^{200 razy większe narażenie ogólnoustrojowe niż dawka kliniczna stosowana u ludzi) nie wykazuje działania fototoksycznego podczas naświetlania UVA, UVB lub światłem widzialnym.”>10}

Potencjał mutagenny i rakotwórczy

Przeprowadzono szereg badań mających na celu ocenę potencjału mutagennego i rakotwórczego montelukastu. Zarówno w testach in vitro, jak i in vivo nie wykazano działania mutagennego tego związku. Ponadto, w badaniach długoterminowych przeprowadzonych na gryzoniach nie stwierdzono działania rakotwórczego montelukastu.¹¹

Zestawienie danych przedklinicznych dotyczących bezpieczeństwa