Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie stosowania leku

Latanoprost, jako substancja aktywna produktu leczniczego Monoprost 50 mikrogramów/ml, został poddany szeroko zakrojonym badaniom przedklinicznym, zarówno pod kątem toksyczności miejscowej, jak i ogólnoustrojowej. Dane przedkliniczne umożliwiają ocenę bezpieczeństwa tej substancji przed zastosowaniem klinicznym u pacjentów.¹

Toksyczność ogólnoustrojowa

Badania przedkliniczne wykazały, że latanoprost jest ogólnie dobrze tolerowany przez organizm. Istotnym wskaźnikiem bezpieczeństwa jest wykazany margines bezpieczeństwa, który wynosi co najmniej 1000 między dawką leczniczą stosowaną miejscowo do oka a dawką wywołującą toksyczność ogólnoustrojową.²

W badaniach na małpach podawano latanoprost dożylnie w dawkach około 100 razy większych od dawki leczniczej przeliczonej na kg masy ciała. Obserwowano wówczas zwiększenie częstości oddechów, co najprawdopodobniej odpowiadało krótkotrwałemu skurczowi oskrzeli. To zjawisko nie przekłada się jednak na istotne zagrożenie kliniczne przy standardowym stosowaniu miejscowym.³

Toksyczność miejscowa (oczna)

Badania przedkliniczne toksyczności miejscowej przeprowadzono na królikach i małpach, stosując latanoprost w dawkach do 100 mikrogramów/oko/dobę. Należy podkreślić, że dawka lecznicza stosowana u ludzi wynosi około 1,5 mikrograma/oko/dobę, a więc badane dawki znacznie przewyższały dawkę terapeutyczną. W tych badaniach nie zaobserwowano objawów toksyczności miejscowej.⁴

Dodatkowe badania toksyczności miejscowej bezpośrednio z produktem Monoprost, podawanym do oka zwierząt dwa razy na dobę przez 28 dni, nie wykazały żadnych objawów toksyczności miejscowej ani ogólnoustrojowej.⁵

Wpływ na pigmentację tęczówki

Istotnym odkryciem przedklinicznym był wpływ latanoprostu na pigmentację tęczówki u małp. Badania wykazały, że latanoprost stymuluje wytwarzanie melaniny w melanocytach zrębu tęczówki, co prowadzi do zwiększenia pigmentacji. Ważne jest, że nie zaobserwowano zmian proliferacyjnych, co wskazuje na brak procesów nowotworowych. Zmiana zabarwienia tęczówki może być jednak trwała.⁶

Wpływ na szparę powiekową

W badaniach toksyczności przewlekłej zaobserwowano, że latanoprost podawany w dawkach 6 mikrogramów/oko/dobę powodował poszerzenie szpary powiekowej. Efekt ten był jednak przemijający i występował tylko po zastosowaniu dawek przekraczających dawki lecznicze. Takiego działania nie odnotowano dotychczas u ludzi.⁷

Potencjał mutagenny i rakotwórczy

Ocena potencjału mutagennego i rakotwórczego latanoprostu objęła szereg standardowych testów laboratoryjnych:⁸

• Test mutacji powrotnej u bakterii – wynik negatywny
• Test mutacji genowej chłoniaka mysiego – wynik negatywny
• Test mikrojąderkowy u myszy – wynik negatywny

W badaniach limfocytów ludzkich in vitro zaobserwowano aberracje chromosomowe. Podobne działania obserwowano również po zastosowaniu naturalnej prostaglandyny F2α, co sugeruje, że jest to efekt charakterystyczny dla całej grupy prostaglandyn, a nie specyficzny tylko dla latanoprostu.⁹

Dodatkowe badania mutagenności z wykorzystaniem nieplanowanej syntezy DNA (in vitro/in vivo) dały wynik negatywny, co potwierdza brak właściwości mutagennych latanoprostu.¹⁰

Badania potencjału rakotwórczego przeprowadzone na myszach i szczurach również dały wyniki negatywne, co wskazuje na brak właściwości kancerogennych latanoprostu.¹¹

Wpływ na płodność i rozwój płodu

Badania przedkliniczne nie wykazały, aby latanoprost wywierał jakikolwiek wpływ na płodność zarówno samców, jak i samic.¹²

Ocenę bezpieczeństwa dla rozwoju płodu przeprowadzono na różnych modelach zwierzęcych:

• Szczury: Badania u szczurów, którym podawano latanoprost dożylnie w dawkach 5, 50 i 250 mikrogramów/kg mc./dobę, nie wykazały embriotoksyczności produktu.¹³
• Króliki: Latanoprost podawany królikom w dawkach 5 mikrogramów/kg mc./dobę i większych wywierał działanie letalne na płody. Dawka ta jest około 100-krotnie większa od dawki leczniczej i wywoływała znaczące działanie toksyczne na embrion i płód. Toksyczność ta charakteryzowała się zwiększoną częstością późnej resorpcji i poronień oraz zmniejszeniem wagi płodów.¹⁴

Istotne jest, że w żadnym z tych badań nie stwierdzono działania teratogennego latanoprostu.¹⁵

Potencjał alergizujący

W badaniach na zwierzętach nie wykazano alergizującego działania latanoprostu, co jest istotną informacją w kontekście bezpieczeństwa miejscowego stosowania produktu.¹⁶

Bezpieczeństwo przedkliniczne – podsumowanie

Dane przedkliniczne dotyczące latanoprostu, uzyskane na podstawie konwencjonalnych badań bezpieczeństwa farmakologicznego, toksyczności po podaniu wielokrotnym, genotoksyczności, potencjalnego działania rakotwórczego oraz toksycznego wpływu na rozród i rozwój potomstwa, nie ujawniają szczególnego zagrożenia dla człowieka przy stosowaniu produktu Monoprost w zalecanych dawkach terapeutycznych. Obserwowane efekty, takie jak zmiana pigmentacji tęczówki czy przemijające poszerzenie szpary powiekowej, występowały przy dawkach znacznie przekraczających dawki terapeutyczne lub są charakterystyczne dla całej grupy prostaglandyn.¹⁷