Właściwości farmakokinetyczne
Mirena 52 mg

Właściwości farmakokinetyczne leku Mirena

Mirena jest systemem terapeutycznym domacicznym zawierającym 52 mg lewonorgestrelu, który jest uwalniany bezpośrednio do jamy macicy. System terapeutyczny ma kształt litery „T” i jest wyposażony w cylinder pokryty półprzezroczystą membraną, która kontroluje uwalnianie substancji czynnej. Farmakokinetyka lewonorgestrelu charakteryzuje się szczególnymi właściwościami wynikającymi z miejscowego uwalniania hormonu w jamie macicy.¹

Szybkość uwalniania lewonorgestrelu

Po założeniu systemu Mirena lewonorgestrel jest natychmiast uwalniany do jamy macicy. Szybkość uwalniania hormonu zmienia się w czasie i wynosi początkowo około 20 μg/dobę, stopniowo zmniejszając się w kolejnych latach stosowania.²

Wchłanianie

Wysokie miejscowe stężenie lewonorgestrelu w jamie macicy prowadzi do powstania dużego gradientu stężeń między endometrium a miometrium oraz między endometrium a surowicą. Gradient stężeń między endometrium a miometrium jest ponad 100-krotny, natomiast między endometrium a surowicą ponad 1000-krotny.³

Lewonorgestrel można wykryć w surowicy/osoczu już po 1 godzinie od założenia systemu Mirena. Stężenie maksymalne osiągane jest w ciągu 2 tygodni po założeniu i wynosi około 180 ng/L (współczynnik zmienności 38,3%). Ponad 90% uwolnionego lewonorgestrelu jest dostępne ogólnoustrojowo.⁴

W miarę zmniejszania się szybkości uwalniania, średnia geometryczna stężenia lewonorgestrelu w surowicy/osoczu stopniowo się zmniejsza, co przedstawiono w poniższej tabeli:⁵

Dystrybucja

Lewonorgestrel w krążeniu wiąże się nieswoiście z albuminami osocza oraz swoiście z globuliną wiążącą hormony płciowe (SHBG). Mniej niż 2% krążącego lewonorgestrelu występuje w postaci wolnego steroidu. Ze względu na wysokie powinowactwo do SHBG, zmiany stężenia tej globuliny w surowicy powodują odpowiednie zmiany całkowitego stężenia lewonorgestrelu.⁶

Stężenie SHBG zmniejsza się o średnio 20% w pierwszych dwóch miesiącach po założeniu systemu Mirena, następnie stabilizuje się, by nieznacznie wzrosnąć do końca 8. roku stosowania. Średnia pozorna objętość dystrybucji lewonorgestrelu wynosi około 106 l.⁷

Na ogólnoustrojowe stężenie lewonorgestrelu wpływ mają masa ciała oraz stężenie SHBG we krwi. Mała masa ciała i/lub wysokie stężenie SHBG zwiększają stężenie lewonorgestrelu. U kobiet w wieku rozrodczym o małej masie ciała (37-55 kg) mediana stężenia lewonorgestrelu we krwi jest około 1,5-krotnie wyższa.⁸

Biotransformacja

Lewonorgestrel podlega intensywnym procesom metabolicznym. Główne szlaki metaboliczne obejmują:⁹

• Redukcję grupy Δ4-3-okso – proces ten polega na redukcji wiązania podwójnego i grupy ketonowej w cząsteczce lewonorgestrelu
• Hydroksylację w pozycjach 2α, 1β i 16β – wprowadzenie grup hydroksylowych w specyficznych pozycjach cząsteczki
• Sprzęganie – dołączanie określonych grup funkcyjnych do metabolitów, co zwiększa ich rozpuszczalność i ułatwia wydalanie

Głównym enzymem odpowiedzialnym za metabolizm oksydacyjny lewonorgestrelu jest cytochrom CYP3A4. Badania in vitro wskazują jednak, że reakcje biotransformacji zależne od CYP mają prawdopodobnie mniejsze znaczenie dla metabolizmu lewonorgestrelu niż procesy redukcji i sprzęgania.¹⁰

Eliminacja

Całkowity klirens osoczowy lewonorgestrelu wynosi około 1,0 ml/min/kg. Jedynie śladowe ilości lewonorgestrelu są wydalane w postaci niezmienionej. Metabolity są wydalane z moczem i kałem w proporcji około 1:1. Okres półtrwania w fazie eliminacji, który dotyczy głównie metabolitów, wynosi około 1 doby.¹¹

Liniowość/nieliniowość farmakokinetyki

Farmakokinetyka lewonorgestrelu jest ściśle zależna od stężenia SHBG, które z kolei podlega wpływom estrogenów i androgenów. Zmniejszenie stężenia SHBG prowadzi do zmniejszenia całkowitego stężenia lewonorgestrelu w surowicy, co wskazuje na nieliniowy charakter farmakokinetyki lewonorgestrelu w czasie. Ze względu na głównie miejscowe działanie systemu Mirena, taka nieliniowość nie wpływa na skuteczność terapeutyczną systemu.¹²