Właściwości farmakokinetyczne mykafunginy

Mykafungina (substancja czynna produktu leczniczego Micafungin Accord) charakteryzuje się przewidywalnym profilem farmakokinetycznym, który został dokładnie przebadany w różnych populacjach pacjentów. Poniżej przedstawiono szczegółową analizę właściwości farmakokinetycznych tego leku przeciwgrzybiczego z grupy echinokandyn, ze szczególnym uwzględnieniem jego wchłaniania, dystrybucji, metabolizmu oraz eliminacji.¹

Charakterystyka ogólna profilu farmakokinetycznego

Mykafungina wykazuje farmakokinetykę liniową w szerokim zakresie dawek dobowych, od 12,5 mg do 200 mg oraz od 3 mg/kg mc. do 8 mg/kg mc. Oznacza to, że zmiany w poziomie ekspozycji są proporcjonalne do zastosowanej dawki. Przy wielokrotnym podawaniu leku nie obserwuje się jego kumulacji w organizmie, a stan stacjonarny jest osiągany stosunkowo szybko – zwykle po 4-5 dniach regularnego stosowania.²

Wchłanianie

Produkt Micafungin Accord jest podawany drogą dożylną, co pozwala na natychmiastową i całkowitą biodostępność substancji czynnej, omijając proces wchłaniania z przewodu pokarmowego. Po podaniu dożylnym mykafungina szybko przedostaje się do krwiobiegu, a następnie do tkanek docelowych.³

Dystrybucja

Po podaniu dożylnym mykafunginy obserwuje się dwufazowy profil eliminacji leku z surowicy. Lek charakteryzuje się szybkim transportem do tkanek, co świadczy o jego dobrych właściwościach dystrybucyjnych.⁴

W układzie krążenia mykafungina wykazuje bardzo wysokie (powyżej 99%) wiązanie z białkami osocza, głównie z albuminami. Co istotne, wiązanie to nie jest zależne od stężenia leku w osoczu w zakresie 10-100 µg/ml, co przyczynia się do przewidywalności jej farmakokinetyki. Objętość dystrybucji w stanie stacjonarnym (Vss) wynosi około 18-19 litrów, co wskazuje na dobrą penetrację leku do tkanek. ^{99%) wiąże się z białkami osocza, głównie z albuminami. Wiązanie z albuminami nie zależy od stężenia mykafunginy w osoczu (10-100 µg/ml). Objętość dystrybucji w stanie stacjonarnym (Vss) wynosiła około 18-19 litrów.”>5}

Metabolizm

W układzie krążenia mykafungina występuje głównie w formie niezmienionej, co sugeruje ograniczony metabolizm leku. Niemniej jednak zidentyfikowano kilka metabolitów mykafunginy, z których w krążeniu systemowym wykrywano następujące pochodne:⁶

• M-1 – pochodna katecholowa
• M-2 – metoksylowa pochodna M-1
• M-5 – produkt hydroksylacji bocznego łańcucha

Ekspozycja organizmu na te metabolity jest niewielka i nie mają one istotnego znaczenia dla całkowitej skuteczności terapeutycznej mykafunginy. Warto zaznaczyć, że mimo iż w warunkach in vitro mykafungina jest substratem dla enzymu CYP3A, to hydroksylacja przy udziale tego enzymu nie stanowi głównego szlaku metabolicznego mykafunginy w warunkach in vivo.⁷

Eliminacja i wydalanie

Średni okres półtrwania mykafunginy w fazie końcowej wynosi około 10-17 godzin i pozostaje stabilny w zakresie dawek do 8 mg/kg mc., zarówno po podaniu pojedynczym, jak i wielokrotnym. Całkowity klirens leku mieści się w przedziale 0,15-0,3 ml/min/kg mc. u osób zdrowych oraz dorosłych pacjentów i nie wykazuje zależności od dawki, zarówno przy podaniu jednorazowym, jak i wielokrotnym.⁸

Badania z użyciem mykafunginy znakowanej izotopem 14C dostarczyły istotnych informacji na temat dróg eliminacji leku. Po podaniu zdrowym ochotnikom pojedynczej dawki dożylnej (25 mg) znakowanej mykafunginy, w ciągu 28 dni wykryto 11,6% izotopu w moczu oraz 71% w kale. Dane te jednoznacznie wskazują, że eliminacja mykafunginy odbywa się głównie drogą pozanerkową. Metabolity M-1 i M-2 były wykrywane w osoczu jedynie w ilościach śladowych, natomiast metabolit M-5, występujący w największej ilości, stanowił 6,5% początkowej dawki mykafunginy.⁹

Farmakokinetyka w szczególnych populacjach pacjentów

Dzieci i młodzież

U pacjentów pediatrycznych wartości AUC (pole pod krzywą stężenia leku w czasie) w zakresie dawek 0,5-4,0 mg/kg mc. były proporcjonalne do dawki, co wskazuje na liniowy charakter farmakokinetyki również w tej grupie wiekowej. Masa ciała pacjentów pediatrycznych ma istotny wpływ na klirens mykafunginy:¹⁰

• U młodszych dzieci (w wieku 4 miesiące – 5 lat) średnie wartości klirensu są około 1,35 raza większe niż u dorosłych
• U dzieci w wieku 6-11 lat klirens jest około 1,14 raza większy niż u dorosłych
• U starszych dzieci (12-16 lat) wartości klirensu są zbliżone do obserwowanych u dorosłych
• U dzieci poniżej 4 miesięcy życia średnie wartości klirensu, po dostosowaniu do masy ciała, są około 2,6 raza większe niż u dzieci starszych (12-16 lat) i 2,3 raza większe niż u dorosłych

Badania pomostowe farmakokinetyczno-farmakodynamiczne (PK/PD) wykazały zależne od dawki przenikanie mykafunginy do ośrodkowego układu nerwowego. Minimalna wartość AUC wynosząca 170 μg*godz./L jest wymagana do maksymalnej eradykacji grzybów z tkanek OUN. Modele populacyjne PK wskazują, że dawka 10 mg/kg mc. u dzieci w wieku poniżej 4 miesięcy byłaby wystarczająca do uzyskania docelowej ekspozycji w leczeniu zakażeń Candida ośrodkowego układu nerwowego.¹¹

Pacjenci w podeszłym wieku

Badania farmakokinetyczne nie wykazały istotnych różnic w profilu farmakokinetycznym mykafunginy między pacjentami w podeszłym wieku (66-78 lat) a osobami młodymi (20-24 lata) po podaniu 50 mg leku w pojedynczym, godzinnym wlewie dożylnym. W związku z tym nie ma konieczności dostosowywania dawki u pacjentów geriatrycznych.¹²

Pacjenci z zaburzeniami czynności wątroby

Wpływ zaburzeń czynności wątroby na farmakokinetykę mykafunginy został przebadany w kilku grupach pacjentów:¹³

• U pacjentów z umiarkowanymi zaburzeniami czynności wątroby (wskaźnik Child-Pugh 7-9, n=8) nie stwierdzono istotnych różnic w parametrach farmakokinetycznych w porównaniu do osób zdrowych (n=8). Z tego względu nie ma konieczności dostosowywania dawki u pacjentów z łagodnymi do umiarkowanych zaburzeniami czynności wątroby.
• U pacjentów z ciężką niewydolnością wątroby (wskaźnik Child-Pugh 10-12, n=8) zaobserwowano mniejsze stężenia mykafunginy w osoczu oraz większe stężenia metabolitu z grupą hydroksylową (M-5) w porównaniu do osób zdrowych (n=8). Dostępne dane nie są jednak wystarczające do ustalenia zaleceń dotyczących dawkowania u pacjentów z ciężką niewydolnością wątroby.

Wyniki te podkreślają znaczenie monitorowania pacjentów z ciężkimi zaburzeniami czynności wątroby podczas terapii mykafunginą.¹⁴

Pacjenci z zaburzeniami czynności nerek

Nawet ciężkie zaburzenia czynności nerek, definiowane jako filtracja kłębuszkowa (GFR) poniżej 30 ml/min, nie wpływają znacząco na farmakokinetykę mykafunginy. W związku z tym nie ma konieczności dostosowywania dawki u pacjentów z jakimkolwiek stopniem niewydolności nerek. Jest to zgodne z pozanerkową drogą eliminacji leku.<sup data-drug="Micafungin Accord" data-section="Właściwości farmakokinetyczne" title="Ciężkie zaburzenia czynności nerek (filtracja kłębuszkowa [GFR] 15

Wpływ płci i rasy

Analizy farmakokinetyczne wykazały, że ani płeć, ani rasa pacjentów (kaukaska, czarna lub orientalna) nie wpływają znacząco na parametry farmakokinetyczne mykafunginy. Dlatego też nie ma konieczności dostosowywania dawki leku ze względu na te czynniki demograficzne.¹⁶