Właściwości farmakodynamiczne mykafunginy

Mykafungina należy do grupy farmakoterapeutycznej leków przeciwgrzybiczych do stosowania ogólnego, klasyfikowana jest jako inne leki przeciwgrzybicze do stosowania ogólnego (kod ATC: J02AX05). Substancja ta, stosowana w produkcie Micafungin Accord w postaci proszku do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, wykazuje szerokie spektrum działania przeciwgrzybiczego, szczególnie wobec drożdżaków z rodzaju Candida oraz grzybów z rodzaju Aspergillus.¹

Mechanizm działania

Mykafungina działa poprzez niekompetycyjne hamowanie syntezy 1,3-β-D-glukanu, który jest zasadniczym składnikiem ściany komórkowej grzybów. Jest to kluczowy element skuteczności mykafunginy, ponieważ 1,3-β-D-glukan nie występuje w komórkach ssaków, co zapewnia selektywność działania leku. Substancja ta wykazuje działanie grzybobójcze w stosunku do większości drożdżaków z rodzaju Candida oraz silnie hamuje wzrost aktywnie rosnących strzępek grzybów z rodzaju Aspergillus.²

Zależność farmakokinetyki i farmakodynamiki

Badania prowadzone na modelach zwierzęcych z kandydozą wykazały istotną korelację między ekspozycją na mykafunginę podzieloną przez MIC (AUC/MIC) a skutecznością działania. Skuteczność ta jest definiowana jako stosunek wymagany do zapobiegania postępującemu wzrostowi grzybów. W tych modelach wymagany stosunek dla Candida albicans wynosił około 2400, a dla Candida glabrata około 1300. Co istotne, w zalecanej dawce leczniczej produktu Micafungin Accord, wskaźniki te są osiągalne dla dystrybucji szczepów Candida spp. typu dzikiego.³

Mechanizm oporności

Podobnie jak w przypadku wszystkich leków przeciwbakteryjnych, obserwowano przypadki zmniejszonej wrażliwości i oporności na mykafunginę. Nie można również wykluczyć oporności krzyżowej z innymi echinokandynami. Zmniejszona wrażliwość na echinokandyny wiązała się z mutacjami w genach Fks1 i Fks2, które kodują główną podjednostkę syntazy glikanu.⁴

Wartości progów wrażliwości

Zgodnie z wartościami progowymi ustalonymi przez EUCAST (wersja 10.0; obowiązująca od 04.02.2020), poniżej przedstawiono wartości MIC dla różnych gatunków Candida, określające wrażliwość (S) lub oporność (R) na mykafunginę:⁵

Wartości MIC dla C. tropicalis są wyższe o 1-2 dwukrotne rozcieńczenia w porównaniu do wartości dla C. albicans i C. glabrata. W badaniu klinicznym pozytywny wynik leczenia był liczbowo nieco mniejszy dla C. tropicalis niż dla C. albicans po zastosowaniu obu dawek mykafunginy (100 i 150 mg na dobę). Jednakże różnica ta nie była statystycznie istotna i nie wiadomo, czy przekłada się ona na istotną różnicę w warunkach klinicznych.⁶

Wartości MIC dla C. krusei są w przybliżeniu wyższe o 3 dwukrotne rozcieńczenia niż dla C. albicans, a dla C. guilliermondii wartości MIC są wyższe o około 8 dwukrotnych rozcieńczeń. W badaniach klinicznych tylko niewielka liczba przypadków dotyczyła tych gatunków, co oznacza, że nie ma wystarczających dowodów, aby wykazać, czy populacje typu dzikiego tych patogenów można uznać za wrażliwe na mykafunginę.⁷

Skuteczność kliniczna mykafunginy

Kandydemia i inwazyjna kandydoza

Skuteczność mykafunginy w leczeniu kandydemii i inwazyjnej kandydozy została potwierdzona w randomizowanym, prowadzonym metodą podwójnie ślepej próby, międzynarodowym badaniu klinicznym porównującym mykafunginę (100 mg/dobę lub 2 mg/kg mc./dobę) z liposomalną amfoterycyną B (3 mg/kg mc.). Badanie wykazało, że mykafungina jest równie skuteczna jak liposomalna amfoterycyna B jako leczenie pierwszego rzutu, ale charakteryzuje się lepszym profilem tolerancji.⁸

Mediana czasu podawania leków w badaniu wynosiła 15 dni (zakres od 4 do 42 dni u dorosłych i od 12 do 42 dni u dzieci). Równoważność terapeutyczna została potwierdzona zarówno w grupie pacjentów dorosłych, jak i w podgrupach pediatrycznych, włączając noworodki i wcześniaki. Wyniki dotyczące skuteczności leczenia były podobne, niezależnie od gatunku Candida wywołującego zakażenie, pierwotnego ogniska zakażenia oraz występowania neutropenii.⁹

W porównaniu z liposomalną amfoterycyną B, mykafungina powodowała mniejsze spadki średnich wartości maksymalnych przesączania kłębuszkowego w czasie leczenia (p<0,001) oraz rzadziej obserwowano reakcje związane z dożylnym podawaniem leku (p=0,001).<sup data-drug="Micafungin Accord" data-section="Właściwości farmakodynamiczne" title="Mykafungina powodowała mniejsze spadki średnich wartości maksymalnych w ocenianym stopniu przesączania kłębuszkowego w czasie leczenia (p10

Poniżej przedstawiono wyniki powodzenia terapii ogółem w objętej analizą populacji chorych leczonych zgodnie z protokołem (ang. Per Protocol Set) w badaniu dotyczącym leczenia inwazyjnej kandydozy:¹¹

Wyniki u dorosłych pacjentów

W grupie dorosłych pacjentów leczonych mykafunginą powodzenie terapeutyczne osiągnięto u 181 spośród 202 pacjentów (89,6%), natomiast w grupie leczonej liposomalną amfoterycyną B u 170 spośród 190 pacjentów (89,5%). Różnica wynosiła 0,1% [95% CI: -5,9%, 6,1%], co potwierdza równoważność obu metod leczenia.¹²

Uwzględniając występowanie neutropenii, powodzenie leczenia wśród pacjentów z początkową neutropenią wynosiło 75,0% (18 z 24) w grupie mykafunginy i 80,0% (12 z 15) w grupie liposomalnej amfoterycyny B. Wśród pacjentów bez neutropenii na początku leczenia skuteczność wynosiła odpowiednio 91,6% (163 z 178) i 90,3% (158 z 175).¹³

Wyniki u dzieci i młodzieży

W populacji pediatrycznej ogólny wskaźnik powodzenia terapeutycznego wynosił 72,9% (35 z 48 pacjentów) w grupie mykafunginy i 76,0% (38 z 50 pacjentów) w grupie liposomalnej amfoterycyny B, z różnicą -2,7% [95% CI: -17,3%, 11,9%].¹⁴

W podziale na grupy wiekowe, wskaźniki powodzenia leczenia mykafunginą przedstawiały się następująco:<sup data-drug="Micafungin Accord" data-section="Właściwości farmakodynamiczne" title="< 2 lat 26 21 (80,8) 31 24 (77,4) Wcześniaki 10 7 (70,0) 9 6 (66,7) Noworodki (od 0 dni do 15

• Dzieci poniżej 2 lat: 80,8% (21 z 26 pacjentów)
• Wcześniaki: 70,0% (7 z 10 pacjentów)
• Noworodki (od 0 dni do < 4 tygodni): 100% (7 z 7 pacjentów)
• Dzieci od 2 do 15 lat: 63,6% (14 z 22 pacjentów)

Skuteczność w zależności od gatunku Candida

Powodzenie leczenia (dorośli i dzieci łącznie) w zależności od gatunku Candida dla mykafunginy i liposomalnej amfoterycyny B wynosiło odpowiednio:¹⁶

• Candida albicans: 89,2% (91 z 102) vs 90,8% (89 z 98)
• Gatunki nie-albicans (wszystkie): 88,1% (133 z 151) vs 87,9% (123 z 140)
• C. tropicalis: 91,5% (54 z 59) vs 96,1% (49 z 51)
• C. parapsilosis: 85,4% (41 z 48) vs 79,5% (35 z 44)
• C. glabrata: 82,6% (19 z 23) vs 82,4% (14 z 17)
• C. krusei: 88,9% (8 z 9) vs 85,7% (6 z 7)

Skuteczność kliniczną obserwowano również (< 5 pacjentów) wobec następujących gatunków Candida: C. guilliermondii, C. famata, C. lusitaniae, C. utilis, C. inconspicua i C. dubliniensis.<sup data-drug="Micafungin Accord" data-section="Właściwości farmakodynamiczne" title="Skuteczność kliniczną obserwowano również (17

Kandydoza przełyku

W randomizowanym, prowadzonym metodą podwójnie ślepej próby badaniu porównującym mykafunginę i flukonazol w leczeniu pierwszego rzutu kandydozy przełyku, 518 pacjentów otrzymało co najmniej jedną dawkę badanego leku. Mediana czasu leczenia wynosiła 14 dni, a mediana dawki dobowej wynosiła 150 mg w grupie leczonej mykafunginą (N=260) i 200 mg w grupie otrzymującej flukonazol (N=258).¹⁸

Po zakończeniu leczenia stopień 0 podczas endoskopowej oceny błony śluzowej przełyku (endoskopowo wyleczony) obserwowano u 87,7% (228/260) pacjentów w grupie mykafunginy i 88,0% (227/258) pacjentów w grupie flukonazolu (95% CI dla różnic: [-5,9%, 5,3%]). Dolna granica 95% przedziału ufności była powyżej wstępnie określonego marginesu równoważności wynoszącego -10%, co potwierdza równoważność obu metod leczenia. Rodzaj i częstość występowania działań niepożądanych były podobne w obu leczonych grupach.¹⁹

Profilaktyka zakażeń grzybiczych

Skuteczność mykafunginy w profilaktyce inwazyjnych zakażeń grzybiczych u pacjentów z wysokim ryzykiem rozwinięcia się grzybicy układowej została wykazana w randomizowanym, wieloośrodkowym badaniu przeprowadzonym metodą podwójnie ślepej próby, porównującym mykafunginę z flukonazolem. Badanie obejmowało pacjentów poddawanych przeszczepieniu krwiotwórczych komórek macierzystych (HSCT), u których powodzenie leczenia określono jako brak potwierdzonego, prawdopodobnego lub przypuszczalnego układowego zakażenia grzybiczego do zakończenia leczenia i badania.²⁰

Większość pacjentów (97%, N=882) miało neutropenię na początku badania (< 200 neutrofilów/µl), z medianą czasu utrzymywania się neutropenii wynoszącą 13 dni. W badaniu stosowano stałą dawkę dobową mykafunginy wynoszącą 50 mg (1,0 mg/kg mc.) i 400 mg (8 mg/kg mc.) flukonazolu. Średni okres leczenia wynosił 19 dni dla mykafunginy i 18 dni dla flukonazolu u dorosłych (N=798) oraz 23 dni dla obu grup leczenia u pacjentów pediatrycznych (N=84).<sup data-drug="Micafungin Accord" data-section="Właściwości farmakodynamiczne" title="Większość pacjentów (97%, N=882) miało neutropenię na początku badania (21

Odsetek powodzenia leczenia był statystycznie istotnie większy dla mykafunginy w porównaniu z flukonazolem (1,6% w porównaniu do 2,4% infekcji po przerwaniu leczenia). W grupie leczonej mykafunginą i w grupie leczonej flukonazolem infekcje Aspergillus po przerwaniu leczenia obserwowano odpowiednio u 1 w porównaniu do 7 pacjentów, natomiast potwierdzone lub prawdopodobne infekcje Candida po przerwaniu leczenia były stwierdzane odpowiednio u 4 w porównaniu do 2 pacjentów.²²

Inne zakażenia wywołane przerwaniem leczenia były spowodowane przez Fusarium spp. (odpowiednio 1 i 2 pacjentów) oraz Zygomycetes spp. (odpowiednio 1 i 0 pacjentów). Rodzaj i częstość występowania reakcji niepożądanych były podobne pomiędzy obiema leczonymi grupami.²³