Właściwości farmakokinetyczne
Meropenem Kabi 1 g

Charakterystyka farmakokinetyki meropenemu

Meropenem, antybiotyk z grupy karbapenemów, charakteryzuje się specyficznym profilem farmakokinetycznym, który warunkuje jego skuteczność kliniczną. Poniżej przedstawiono szczegółowy opis właściwości farmakokinetycznych meropenemu z uwzględnieniem parametrów w różnych populacjach pacjentów.¹

Parametry farmakokinetyczne podstawowe

U zdrowych osób okres półtrwania meropenemu w osoczu wynosi średnio około 1 godziny. Objętość dystrybucji kształtuje się na poziomie około 0,25 l/kg (11-27 l), natomiast klirens osiąga wartość 287 ml/min dla dawki 250 mg, przy czym ulega on zmniejszeniu do 205 ml/min przy zwiększeniu dawki do 2 g.²

Stężenia po podaniu różnych dawek

Po podaniu dawek 500 mg, 1000 mg i 2000 mg w 30-minutowej infuzji, średnie wartości maksymalnego stężenia w osoczu (Cmax) wynoszą odpowiednio około 23, 49 i 115 µg/ml. Odpowiadające im wartości pola pod krzywą stężenia (AUC) wynoszą 39,3, 62,3 i 153 µg·h/ml. W przypadku krótszego czasu infuzji (5 minut), dla dawek 500 mg i 1000 mg, wartości Cmax są znacząco wyższe i osiągają odpowiednio 52 i 112 µg/ml.³

Istotnym aspektem farmakokinetyki meropenemu jest brak zjawiska kumulacji leku przy stosowaniu dawek wielokrotnych co 8 godzin u osób z prawidłową czynnością nerek.⁴

Farmakokinetyka u pacjentów po zabiegach chirurgicznych

Badania przeprowadzone u 12 pacjentów po zabiegach chirurgicznych z powodu zakażenia jamy brzusznej, którym podawano meropenem w dawce 1000 mg co 8 godzin, wykazały parametry Cmax i okresu półtrwania porównywalne do wartości obserwowanych u osób zdrowych. Zaobserwowano natomiast większą objętość dystrybucji wynoszącą 27 l, co wskazuje na szersze rozprzestrzenianie się leku w organizmie u pacjentów pooperacyjnych.⁵

Dystrybucja meropenemu w organizmie

Meropenem charakteryzuje się niskim wiązaniem z białkami osocza wynoszącym średnio około 2%. Jest to wartość stała, niezależna od stężenia leku.⁶

Profil farmakokinetyczny meropenemu wykazuje pewne odmienności w zależności od szybkości podania. Po szybkim podaniu (trwającym 5 minut lub krócej) farmakokinetyka przebiega dwuwykładniczo, jednak zjawisko to jest mniej widoczne przy dłuższej, 30-minutowej infuzji.⁷

Szczególnie istotną cechą meropenemu jest jego zdolność do przenikania do różnych tkanek i płynów ustrojowych. Wykazano, że lek dobrze penetruje do płuc, wydzieliny oskrzelowej, żółci, płynu mózgowo-rdzeniowego, tkanek żeńskich narządów płciowych, skóry, powięzi, mięśni oraz wysięku do jamy otrzewnej. Ta właściwość warunkuje skuteczność meropenemu w terapii zakażeń o różnej lokalizacji.⁸

Metabolizm meropenemu

Głównym szlakiem metabolicznym meropenemu jest hydroliza pierścienia beta-laktamowego, prowadząca do powstania metabolitu pozbawionego aktywności mikrobiologicznej.⁹

W warunkach in vitro meropenem wykazuje mniejszą wrażliwość na hydrolizę przez ludzką dehydropeptydazę-I (DHP-I) w porównaniu z imipenemem. Ta właściwość ma istotne znaczenie kliniczne, ponieważ w przeciwieństwie do imipenemu, przy stosowaniu meropenemu nie jest konieczne jednoczesne podawanie inhibitora DHP-I.¹⁰

Eliminacja meropenemu

Meropenem jest wydalany głównie przez nerki w niezmienionej postaci. W ciągu pierwszych 12 godzin od podania około 70% (50-75%) dawki jest wydalane w postaci niezmienionej, a kolejne 28% w postaci metabolitu pozbawionego aktywności mikrobiologicznej.¹¹

Eliminacja meropenemu z przewodu pokarmowego ma znaczenie marginalne – jedynie około 2% podanej dawki jest wydalane z kałem.¹²

Analiza klirensu nerkowego oraz wpływ probenecydu na farmakokinetykę meropenemu wskazują, że lek podlega zarówno przesączaniu kłębuszkowemu, jak i wydzielaniu w kanalikach nerkowych.¹³

Farmakokinetyka w specjalnych grupach pacjentów

Pacjenci z niewydolnością nerek

Zaburzenia czynności nerek mają istotny wpływ na farmakokinetykę meropenemu, powodując zwiększenie wartości AUC w osoczu oraz wydłużenie okresu półtrwania leku. Odnotowano następujące zmiany parametrów farmakokinetycznych w zależności od stopnia niewydolności nerek:<sup data-drug="Meropenem Kabi" data-section="Właściwości farmakokinetyczne" title="Zaburzenia czynności nerek powodują zwiększenie wartości AUC w osoczu i wydłużenie okresu półtrwania meropenemu. Wartość AUC zwiększała się 2,4-krotnie u pacjentów z umiarkowanymi zaburzeniami czynności nerek (CrCl 33-74 ml/min), 5-krotnie u pacjentów z ciężkimi zaburzeniami (CrCl 4-23 ml/min) i 10-krotnie u pacjentów poddawanych hemodializie (CrCl 80 ml/min).”>14

• U pacjentów z umiarkowanymi zaburzeniami czynności nerek (CrCl 33-74 ml/min) – 2,4-krotny wzrost AUC
• U pacjentów z ciężkimi zaburzeniami czynności nerek (CrCl 4-23 ml/min) – 5-krotny wzrost AUC
• U pacjentów poddawanych hemodializie (CrCl <2 ml/min) – 10-krotny wzrost AUC w porównaniu z osobami z prawidłową czynnością nerek (CrCl >80 ml/min)

Oprócz zmian w farmakokinetyce samego meropenemu, u pacjentów z zaburzeniami czynności nerek obserwuje się także znaczący wzrost wartości AUC dla nieczynnego mikrobiologicznie metabolitu z otwartym pierścieniem.¹⁵

W związku z powyższym, u pacjentów z umiarkowanymi i ciężkimi zaburzeniami czynności nerek zaleca się odpowiednie dostosowanie dawki meropenemu.¹⁶

Pacjenci poddawani hemodializie

Meropenem jest skutecznie usuwany podczas zabiegów hemodializy. Klirens hemodializacyjny meropenemu jest około 4-krotnie większy niż u pacjentów z bezmoczem, co należy uwzględnić przy ustalaniu dawkowania w tej grupie pacjentów.¹⁷

Pacjenci z niewydolnością wątroby

Badania przeprowadzone u pacjentów z poalkoholową marskością wątroby wykazały, że choroba wątroby nie ma istotnego wpływu na farmakokinetykę meropenemu po podaniu dawek wielokrotnych. Oznacza to, że u pacjentów z niewydolnością wątroby zazwyczaj nie jest konieczna modyfikacja dawkowania.¹⁸

Dorośli pacjenci z zakażeniami

Badania farmakokinetyczne u dorosłych pacjentów z zakażeniami nie wykazały znaczących różnic w porównaniu z osobami zdrowymi o porównywalnej czynności nerek.¹⁹

Analizy oparte na modelu populacyjnym, opracowanym na podstawie danych od 79 pacjentów z zakażeniem jamy brzusznej lub zapaleniem płuc, wykazały zależność objętości centralnego kompartmentu od masy ciała pacjenta, natomiast klirens leku był zależny od klirensu kreatyniny i wieku chorego.²⁰

Farmakokinetyka u dzieci

Badania farmakokinetyczne u niemowląt i dzieci z zakażeniami wykazały, że wartości Cmax po podaniu meropenemu w dawkach 10, 20 i 40 mg/kg mc. były zbliżone do wartości obserwowanych u dorosłych pacjentów po podaniu dawek, odpowiednio 500, 1000 i 2000 mg.²¹

Analiza porównawcza wykazała zgodność parametrów farmakokinetycznych w zakresie dawek i okresów półtrwania u dzieci z danymi obserwowanymi u dorosłych pacjentów, z wyjątkiem najmłodszych dzieci (w wieku <6 miesięcy), u których okres półtrwania jest dłuższy i wynosi 1,6 godziny.<sup data-drug="Meropenem Kabi" data-section="Właściwości farmakokinetyczne" title="Porównanie wykazało zgodność danych farmakokinetycznych w zakresie dawek i okresów półtrwania, z danymi obserwowanymi u dorosłych pacjentów, z wyjątkiem najmłodszych dzieci (w wieku 22

Średnie wartości klirensu meropenemu w różnych grupach wiekowych dzieci przedstawiają się następująco:²³

U dzieci, podobnie jak u dorosłych, meropenem jest wydalany głównie przez nerki – około 60% dawki jest wydalane z moczem w ciągu 12 godzin w postaci niezmienionej, a następne 12% w postaci metabolitu.²⁴

Istotnym aspektem farmakokinetyki meropenemu u dzieci jest jego przenikanie do płynu mózgowo-rdzeniowego. U dzieci z zapaleniem opon mózgowo-rdzeniowych stężenie meropenemu w płynie mózgowo-rdzeniowym osiąga około 20% stężenia w osoczu, przy czym występuje znacząca zmienność osobnicza.²⁵

Farmakokinetyka u noworodków

Badania właściwości farmakokinetycznych meropenemu u noworodków poddawanych leczeniu przeciwzakaźnemu wykazały, że klirens leku zwiększa się wraz z wiekiem chronologicznym lub ciążowym. Średni okres półtrwania w tej populacji pacjentów wynosi 2,9 godziny, co jest wartością znacznie wyższą niż u dzieci starszych i dorosłych.²⁶

Symulacja Monte Carlo przeprowadzona w oparciu o populacyjny model farmakokinetyczny wykazała, że dawkowanie 20 mg/kg mc. co 8 godzin zapewniało utrzymywanie się stężenia meropenemu powyżej wartości minimalnego stężenia hamującego (MIC) dla Pseudomonas aeruginosa przez ponad 60% czasu (T>MIC) między kolejnymi dawkami u 95% wcześniaków i u 91% noworodków urodzonych o czasie. Ten parametr farmakokinetyczno-farmakodynamiczny jest kluczowy dla skuteczności działania przeciwbakteryjnego meropenemu.^{MIC) między kolejnymi dawkami u 95% wcześniaków i u 91% noworodków urodzonych o czasie.”>27}

Pacjenci w podeszłym wieku

Badania farmakokinetyczne u zdrowych osób w podeszłym wieku (65-80 lat) wykazały zmniejszenie klirensu osoczowego meropenemu, co korelowało ze związanym z wiekiem zmniejszeniem klirensu kreatyniny. Zaobserwowano również mniejszą redukcję klirensu pozanerkowego.²⁸

Pomimo zmian w parametrach farmakokinetycznych, modyfikacja dawkowania u pacjentów w podeszłym wieku nie jest konieczna, z wyjątkiem przypadków występowania umiarkowanych lub ciężkich zaburzeń czynności nerek, które wymagają odpowiedniego dostosowania dawki.²⁹