Właściwości farmakodynamiczne
Meropenem Kabi 1 g

Właściwości farmakodynamiczne meropenemu

Meropenem należy do grupy farmakoterapeutycznej: leki przeciwbakteryjne do stosowania ogólnego, karbapenemy, posiadając kod ATC: J01DH02. Jest antybiotykiem o szerokim spektrum działania przeciwbakteryjnego, wykazującym skuteczność wobec wielu różnych patogenów, zarówno tlenowych jak i beztlenowych.¹

Mechanizm działania

Meropenem działa bakteriobójczo poprzez hamowanie syntezy ściany komórkowej bakterii zarówno Gram-dodatnich, jak i Gram-ujemnych. Mechanizm ten opiera się na wiązaniu się meropenemu z białkami wiążącymi penicyliny (PBP, ang. Penicillin Binding Protein), które stanowią kluczowy element w procesie syntezy ściany komórkowej bakterii.²

Zależności farmakokinetyczno-farmakodynamiczne (PK/PD)

Podobnie jak w przypadku innych antybiotyków beta-laktamowych, skuteczność terapeutyczna meropenemu jest ściśle związana z czasem, w którym jego stężenie utrzymuje się powyżej minimalnego stężenia hamującego (T>MIC) drobnoustroju wywołującego zakażenie. Badania na modelach nieklinicznych wykazały, że meropenem osiąga optymalną skuteczność, gdy jego stężenie przekraczające MIC utrzymuje się w osoczu przez około 40% czasu pomiędzy kolejnymi dawkami. Należy jednak podkreślić, że takie parametry nie zostały jednoznacznie potwierdzone w warunkach klinicznych.^{MIC). W modelach nieklinicznych meropenem wykazywał działanie, gdy jego stężenia przekraczające MIC, określone dla drobnoustrojów wywołujących zakażenie, utrzymywały się w osoczu przez około 40% czasu między kolejnymi dawkami. Takich wartości nie ustalono w warunkach klinicznych.”>3}

Mechanizmy oporności

Oporność bakterii na meropenem może rozwijać się na drodze kilku mechanizmów molekularnych:

• Zmniejszenie przepuszczalności błony zewnętrznej bakterii Gram-ujemnych, które wynika głównie z ograniczonego wytwarzania kanałów purynowych⁴
• Redukcja powinowactwa meropenemu do docelowych białek wiążących penicyliny⁵
• Zwiększona ekspresja komponentów pompy efflux, która aktywnie usuwa meropenem z wnętrza komórki bakteryjnej⁶
• Produkcja enzymów beta-laktamaz zdolnych do hydrolizy karbapenemów⁷

Na terenie Unii Europejskiej zaobserwowano występowanie lokalnych skupisk zakażeń wywołanych przez bakterie oporne na karbapenemy, co stanowi istotny problem kliniczny.⁸

Istotnym aspektem jest brak krzyżowej oporności wynikającej z mechanizmu działania między meropenemem a antybiotykami z grupy chinolonów, aminoglikozydów, makrolidów i tetracyklin. Należy jednak zaznaczyć, że bakterie mogą wykazywać jednoczesną oporność na więcej niż jedną grupę antybiotyków, jeśli jej mechanizm obejmuje zaburzenia przepuszczalności błony komórkowej i/lub aktywne usuwanie leku z komórki bakteryjnej.⁹

Wartości graniczne MIC

Europejska Komisja Testowania Wrażliwości Drobnoustrojów (EUCAST, ang. European Committee on Antimicrobial Susceptibility Testing) ustaliła następujące wartości graniczne minimalnego stężenia hamującego (MIC) dla meropenemu:¹⁰

* O wrażliwości paciorkowców beta-hemolizujących grup A, B, C i G na antybiotyki beta-laktamowe wnioskuje się na podstawie ich wrażliwości na penicylinę.¹¹

** O wrażliwości gronkowców na karbapenemy wnioskuje się na podstawie wrażliwości na cefoksytynę.¹²

Dla Streptococcus pneumoniae i Haemophilus influenzae w zapaleniu opon mózgowo-rdzeniowych stężenia graniczne meropenemu wynoszą 0,25 mg/l (wrażliwe) oraz 1 mg/l (oporne).¹³

Stężenia graniczne niezwiązane z żadnym gatunkiem zostały określone na podstawie danych farmakokinetyczno-farmakodynamicznych (PK/PD) i są niezależne od rozkładu wartości MIC dla poszczególnych gatunków. Wartości te mają zastosowanie wyłącznie dla drobnoustrojów, dla których nie ustalono specyficznych wartości granicznych. Standardowe wartości graniczne EUCAST dla meropenemu oparto na schemacie dawkowania 1000 mg trzy razy dziennie podawanego dożylnie w ciągu 30 minut. W przypadku ciężkich zakażeń przy ustalaniu wartości granicznych I/R uwzględniono dawkowanie 2 g podawane 3 razy na dobę.¹⁴

Wrażliwość drobnoustrojów na meropenem

Rozpowszechnienie nabytej oporności określonych gatunków drobnoustrojów może różnić się w zależności od regionu geograficznego i czasu. W ocenie oporności niezbędne jest uwzględnienie lokalnych danych, szczególnie podczas leczenia ciężkich zakażeń. W przypadkach wysokiej lokalnej częstości występowania oporności, gdy użyteczność meropenemu w niektórych rodzajach zakażeń może być wątpliwa, zaleca się konsultację ze specjalistą.¹⁵

Na podstawie doświadczenia klinicznego i wytycznych terapeutycznych określono następujące kategorie wrażliwości patogenów:¹⁶

Gatunki zwykle wrażliwe

Bakterie tlenowe Gram-dodatnie:

• Enterococcus faecalis
• Staphylococcus aureus (wrażliwe na metycylinę)
• Staphylococcus spp. (wrażliwe na metycylinę), w tym Staphylococcus epidermidis
• Streptococcus agalactiae (grupa B)
• Grupa Streptococcus milleri (S. anginosus, S. constellatus i S. intermedius)
• Streptococcus pneumoniae
• Streptococcus pyogenes (grupa A)

Bakterie tlenowe Gram-ujemne:

• Citrobacter freudii
• Citrobacter koseri
• Enterobacter aerogenes
• Enterobacter cloacae
• Escherichia coli
• Haemophilus influenzae
• Klebsiella oxytoca
• Klebsiella pneumoniae
• Morganella morganii
• Neisseria meningitidis
• Proteus mirabilis
• Proteus vulgaris
• Serratia marcescens

Bakterie beztlenowe Gram-dodatnie:

• Clostridium perfringens
• Peptoniphilus asaccharolyticus
• Peptostreptococcus spp. (w tym P. micros, P. anaerobius, P. magnus)

Bakterie beztlenowe Gram-ujemne:

• Bacteroides caccae
• Grupa Bacteroides fragilis
• Prevotella bivia
• Prevotella disiens

¹⁷

Gatunki, wśród których może wystąpić problem oporności nabytej

Bakterie tlenowe Gram-dodatnie:

• Enterococcus faecium

Bakterie tlenowe Gram-ujemne:

• Acinetobacter spp.
• Burkholderia cepacia
• Pseudomonas aeruginosa

¹⁸

Organizmy o oporności naturalnej

Bakterie tlenowe Gram-ujemne:

• Stenotrophomonas maltophilia
• Legionella spp.

Inne drobnoustroje:

• Chlamydophila pneumoniae
• Chlamydophila psittaci
• Coxiella burnetii
• Mycoplasma pneumoniae

¹⁹

Należy zaznaczyć, że wszystkie gronkowce oporne na metycylinę są również oporne na meropenem.²⁰ Ponadto, w co najmniej jednym kraju UE odnotowano oporność na poziomie 50% wśród niektórych patogenów.²¹

Stosowanie w nosacizna i melioidoza

Zastosowanie meropenemu w leczeniu nosacizny i melioidozy u ludzi opiera się na danych z badań in vitro dotyczących wrażliwości drobnoustrojów Burkholderia mallei oraz Burkholderia pseudomallei, a także na ograniczonych danych klinicznych. Lekarz prowadzący powinien zapoznać się z aktualnymi krajowymi i/lub międzynarodowymi wytycznymi dotyczącymi leczenia tych rzadkich, ale poważnych infekcji.²²