Właściwości farmakokinetyczne memantyny

Memantyna jest antagonistą receptora NMDA stosowanym w leczeniu choroby Alzheimera. Poniżej przedstawiono szczegółowy opis właściwości farmakokinetycznych leku Memantine Glenmark, zawierającego memantynę w postaci chlorowodorku, dostępnego w dawkach 10 mg i 20 mg w formie tabletek powlekanych.¹

Wchłanianie

Biodostępność memantyny po podaniu doustnym jest bardzo wysoka i wynosi około 100%. Oznacza to, że niemal cała podana dawka leku wchłania się do krwiobiegu i jest dostępna biologicznie.²

Maksymalne stężenie leku w osoczu (Tmax) osiągane jest średnio między 3 a 8 godziną od momentu przyjęcia preparatu. Jest to stosunkowo długi czas w porównaniu do wielu innych leków, co wskazuje na powolne, ale efektywne wchłanianie substancji.³

Na podstawie dostępnych danych nie wykazano, aby pokarm wpływał na wchłanianie memantyny. Oznacza to, że lek może być przyjmowany niezależnie od posiłków, co jest istotną informacją z punktu widzenia komfortu pacjenta i przestrzegania zaleceń terapeutycznych.⁴

Dystrybucja

Przy standardowym dawkowaniu 20 mg na dobę, memantyna osiąga w osoczu stężenie w stanie stacjonarnym w zakresie od 70 ng/ml do 150 ng/ml (0,5-1 μmol). Należy podkreślić, że obserwuje się dużą zmienność osobniczą w tym zakresie, co może wynikać z różnic w metabolizmie oraz funkcji eliminacyjnej organizmu u poszczególnych pacjentów.⁵

Zdolność przenikania do ośrodkowego układu nerwowego jest istotnym parametrem dla leków działających na receptory w mózgu. Przy dawkach dobowych memantyny w zakresie od 5 mg do 30 mg, średni współczynnik rozdziału pomiędzy płynem mózgowo-rdzeniowym a osoczem wynosi 0,52. Oznacza to, że lek efektywnie przenika barierę krew-mózg i osiąga stężenia terapeutyczne w miejscu działania.⁶

Objętość dystrybucji memantyny wynosi około 10 l/kg, co wskazuje na jej znaczącą dystrybucję w tkankach poza układem krążenia.⁷

Memantyna wiąże się z białkami osocza w umiarkowanym stopniu, wynoszącym około 45%. Taki poziom wiązania z białkami oznacza, że ryzyko interakcji z innymi lekami na drodze wypierania z połączeń białkowych jest stosunkowo niskie.⁸

Metabolizm

Cechą charakterystyczną farmakokinetyki memantyny jest fakt, że około 80% substancji krąży w organizmie w postaci niezmienionej. Oznacza to, że lek w niewielkim stopniu podlega procesom biotransformacji, co zmniejsza ryzyko interakcji metabolicznych z innymi lekami.⁹

Główne metabolity memantyny zidentyfikowane u człowieka to:

• N-3,5-dimetylogludantan – powstający w wyniku procesów demetylacji¹⁰
• Mieszanina izomerów 4- i 6-hydroksymemantyny – powstająca w wyniku reakcji hydroksylacji¹¹
• 1-nitrozo-3,5-dimetyloadamantan – powstający w wyniku procesów utleniania i nitrowania¹²

Co istotne z punktu widzenia klinicznego, żaden z wymienionych metabolitów nie wykazuje działania antagonistycznego wobec receptora NMDA, co oznacza, że nie przyczyniają się one do efektu terapeutycznego leku.¹³

Badania in vitro nie wykazały udziału układu enzymatycznego cytochromu P450 w przemianach metabolicznych memantyny. Jest to korzystna cecha, gdyż większość interakcji lekowych na poziomie metabolizmu zachodzi właśnie poprzez układ cytochromu P450.¹⁴

Eliminacja

Eliminacja memantyny z organizmu przebiega według modelu jednowykładniczego, co oznacza, że stężenie leku w osoczu spada równomiernie w czasie. Okres półtrwania (t1/2) wynosi od 60 do 100 godzin, co jest wartością stosunkowo wysoką i przekłada się na długotrwałe utrzymywanie się leku w organizmie.¹⁵

U osób z prawidłową funkcją nerek, całkowity klirens memantyny (Cltot) wynosi 170 ml/min/1,73 m². Jest to parametr określający objętość osocza, która zostaje całkowicie oczyszczona z leku w jednostce czasu.¹⁶

Wydalanie nerkowe memantyny składa się z dwóch procesów:

1. Wydalania kanalikowego – aktywnego procesu usuwania leku¹⁷
2. Wchłaniania zwrotnego z kanalików – procesu, który prawdopodobnie zachodzi przy udziale białek transportujących kationy¹⁸

Istotnym czynnikiem wpływającym na wydalanie memantyny jest pH moczu. Alkalizacja moczu może spowodować 7-9-krotne zwolnienie szybkości wydalania memantyny przez nerki. Do alkalizacji moczu może dojść w następujących sytuacjach:¹⁹

• Radykalna zmiana diety, np. przejście z diety mięsnej na wegetariańską²⁰
• Przyjmowanie dużych ilości leków alkalizujących treść żołądkową²¹

W badaniach z użyciem znakowanej radioaktywnie memantyny (14C) wykazano, że w ciągu 20 dni odzyskuje się średnio 84% podanej dawki, z czego ponad 99% wydala się przez nerki. Tak wysoki procent wydalania nerkowego potwierdza, że nerki są główną drogą eliminacji leku z organizmu.²²

Liniowość farmakokinetyki

Badania przeprowadzone u ochotników wykazały liniową farmakokinetykę memantyny w zakresie dawek od 10 mg do 40 mg. Oznacza to, że wzrost dawki leku prowadzi do proporcjonalnego wzrostu stężenia w osoczu, co ułatwia przewidywanie efektów terapeutycznych i potencjalnych działań niepożądanych przy zmianie dawkowania.²³

Zależności farmakokinetyczno-farmakodynamiczne

Przy standardowym dawkowaniu 20 mg na dobę, memantyna osiąga w płynie mózgowo-rdzeniowym stężenie odpowiadające wartości stałej hamowania (ki) wynoszącej 0,5 μmol. Jest to stężenie stwierdzane w korze płatów czołowych ludzkiego mózgu i jest wystarczające do wywołania efektu terapeutycznego poprzez blokadę receptorów NMDA.²⁴