Właściwości farmakodynamiczne leku Medikinet CR

Produkt leczniczy Medikinet CR należy do grupy farmakoterapeutycznej: psychoanaleptyki, leki psychopobudzające, leki stosowane w leczeniu ADHD i leki nootropowe; sympatykomimetyki o działaniu ośrodkowym, kod ATC: N06BA04. Jest to preparat zawierający substancję czynną metylofenidatu chlorowodorek w formie kapsułek o zmodyfikowanym uwalnianiu, twardych, dostępny w dawkach od 5 mg do 60 mg.¹

Mechanizm działania

Medikinet CR charakteryzuje się łagodnym działaniem pobudzającym na ośrodkowy układ nerwowy, przy czym wykazuje silniejszy wpływ na psychikę niż na aktywność ruchową. Dokładny mechanizm działania leku u ludzi nie został w pełni poznany, jednak przypuszcza się, że działa poprzez pobudzenie korowe oraz prawdopodobnie pobudzanie aktywującego układu siatkowatego.²

Na poziomie molekularnym, mechanizm wpływu Medikinet CR na psychikę i zachowanie pacjentów nie został jednoznacznie wyjaśniony, podobnie jak jego dokładny wpływ na funkcjonowanie ośrodkowego układu nerwowego. Przyjmuje się, że metylofenidat blokuje zwrotny wychwyt norepinefryny i dopaminy do presynaptycznych neuronów oraz zwiększa uwalnianie monoamin do przestrzeni pozaneuronalnej. Medikinet CR stanowi mieszaninę racemiczną enancjomerów d- i l-treo metylofenidatu, przy czym enancjomer d- wykazuje większą aktywność farmakologiczną niż l-enancjomer.³

Skuteczność kliniczna i bezpieczeństwo stosowania

Po dopuszczeniu do stosowania w leczeniu ADHD u dzieci, skuteczność i bezpieczeństwo produktu Medikinet CR oceniano u osób dorosłych w ramach dwóch randomizowanych, kontrolowanych placebo badań klinicznych z podwójnie ślepą próbą:⁴

• Badanie EMMA – objęło 363 pacjentów leczonych przez okres 24 tygodni
• Badanie QUMEA – objęło 162 pacjentów leczonych przez łączny czas 20 tygodni (po 8-tygodniowej fazie podwójnie zaślepionej wszyscy pacjenci otrzymywali Medikinet CR przez kolejne 12 tygodni w ramach fazy otwartej)

Głównym parametrem docelowym w obu badaniach było zmniejszenie wyniku punktowego WRI (Wender-Reimherr-Interview = WRAADS), mierzone w tygodniu 24 (badanie EMMA) lub tygodniu 8 (badanie QUMEA).⁵

Dawkowanie w badaniach klinicznych

W badaniach klinicznych dawka dobowa była zwiększana indywidualnie w zależności od skuteczności i tolerancji w odstępach tygodniowych:⁶

• Badanie EMMA – począwszy od dawki 10 mg na dobę, maksymalnie do 60 mg na dobę
• Badanie QUMEA – począwszy od dawki 0,5 mg/kg masy ciała, maksymalnie do 1 mg/kg masy ciała

Średnia dawka metylofenidatu w punkcie końcowym była różna w obu badaniach:⁷

Analiza wyników wykazała większy efekt terapeutyczny dla całej badanej populacji w przypadku stosowania większej dawki przeciętnej (0,9 mg/kg mc.), co miało miejsce w badaniu QUMEA. W badaniach klinicznych uzyskano ograniczone doświadczenie z dawkami dobowymi powyżej 80 mg, ponieważ tylko 2 pacjentów leczono dawką 120 mg na dobę.⁸

Zależność pomiędzy dawką a płcią

Wyniki badania EMMA ujawniły możliwość istnienia różnic w odpowiedzi na metylofenidat zależnych od płci. Nie można wykluczyć, że kobiety mogą uzyskiwać korzystne efekty terapeutyczne po mniejszych dawkach leku.⁹

U mężczyzn w badaniu EMMA skuteczność wykazano wyłącznie przy zastosowaniu najwyższego zakresu dawkowania metylofenidatu (>0,7 mg/kg mc.), natomiast u kobiet preparat był skuteczny nawet w niskim (<0,3 mg/kg mc.) i średnim (0,3-0,7 mg/kg mc.) zakresie dawkowania. W odniesieniu do zmniejszenia objawów, u kobiet z grupy otrzymującej dużą dawkę produktu nie wykazano znaczącego dodatkowego oddziaływania, a pod względem odsetka uzyskanych odpowiedzi, skuteczność była porównywalna z obserwowaną w grupach otrzymujących mniejsze dawki. ^{0,7 mg/kg mc. U kobiet natomiast produkt leczniczy był skuteczny nawet w niskim (10}

W badaniu QUMEA nie można było wiarygodnie potwierdzić występowania takich efektów swoistych dla płci, ponieważ nie zastosowano dawki z niskiego zakresu, a dawkę średnią podano jedynie nielicznym pacjentom. W grupie osób otrzymujących dużą dawkę produktu, u kobiet odsetek odpowiedzi był znacząco wyższy w grupie otrzymującej aktywny lek niż w grupie otrzymującej placebo. U mężczyzn uzyskano wynik nieistotny statystycznie. Jednakże w odniesieniu do głównego parametru docelowego (zmniejszenia wyniku punktowego WRI w tygodniu 8.), uzyskano znaczące zmniejszenie wyniku, w porównaniu z grupą otrzymującą placebo, zarówno u mężczyzn, jak i u kobiet.¹¹

Wyniki skuteczności w populacji ogólnej

Skuteczność Medikinet CR w badaniach klinicznych została potwierdzona następującymi danymi dotyczącymi całej populacji badanej:¹²

• Badanie EMMA: zmniejszenie całkowitego wyniku punktowego WRI od punktu wyjścia do 24 tygodnia badania wyniosło -18,88 w grupie otrzymującej aktywny lek, w porównaniu z -13,99 w grupie otrzymującej placebo. Wielkość oddziaływania wyniosła 0,39 przy 95% przedziale ufności (0,18-0,63) i p=0,002 (analiza wariancji ANOVA z zastosowaniem ekstrapolacji ostatniej obserwacji (LOCF) dla wartości brakujących).
• Badanie QUMEA: zmiana od punktu wyjścia do 8 tygodnia badania wyniosła -13,2 w grupie otrzymującej aktywny lek, w porównaniu z -6,2 w grupie otrzymującej placebo. Wielkość oddziaływania wyniosła 0,54 przy 95% przedziale ufności (0,22-0,85) i p=0,0001 (analiza wariancji ANOVA z zastosowaniem ekstrapolacji ostatniej obserwacji (LOCF) dla wartości brakujących).¹³

Wskaźnik odpowiedzi na leczenie

Przeliczony odsetek osób odpowiadających na leczenie został określony według następujących kryteriów:¹⁴

• Osoba wykazująca odpowiedź: pacjenci ze zmniejszeniem wyniku w skali WRAADDS o 30% lub więcej i bez przerwania udziału w badaniu
• Osoba nie wykazująca odpowiedzi: pacjenci z mniejszym zmniejszeniem wyniku w skali WRAADDS lub osoby, które przerwały udział w badaniu z dowolnego powodu, co doprowadziło do braku wartości dla tygodni 24. lub 8.

W badaniu EMMA przeliczony odsetek osób odpowiadających na leczenie wyniósł 128 (53%) w grupie otrzymującej aktywny lek w porównaniu z 44 (37%) w grupie otrzymującej placebo (tydzień 24., dokładny dwustronny test Fishera, p=0,0051).¹⁵

Przeliczony odsetek osób odpowiadających na leczenie w badaniu QUMEA w tygodniu 8. wyniósł 41 (49%) w grupie otrzymującej aktywny lek, w porównaniu z 14 (18%) w grupie otrzymującej placebo (dokładny dwustronny test Fishera, p<0,0001).<sup data-drug="Medikinet CR 50 mg" data-section="Właściwości farmakodynamiczne" title="Przeliczony odsetek osób odpowiadających na leczenie w badaniu QUMEA w tygodniu 8. wyniósł 41 (49%), w porównaniu z 14 (18%) (odpowiednio dla grupy otrzymującej aktywny lek i grupy otrzymującej placebo, dokładny dwustronny test Fishera, p16

Badanie COMPAS

Produkt leczniczy Medikinet CR badano również w innym randomizowanym, podwójnie ślepym, kontrolowanym placebo badaniu klinicznym (badanie porównujące metylofenidat i psychoterapię – badanie COMPAS) u 433 dorosłych pacjentów. Badanie to przeprowadzono z produktem leczniczym Medikinet CR, dopuszczonym w Niemczech jako „Medikinet dla dorosłych”.¹⁷

Uczestnikom badania zastosowano albo grupową psychoterapię poznawczo-behawioralną, albo indywidualne prowadzenie kliniczne z możliwością poradnictwa podczas sesji indywidualnych, oprócz dawek dobowych placebo lub produktu leczniczego Medikinet CR. Leczenie prowadzono przez 52 tygodnie.¹⁸

Pierwszorzędowym punktem końcowym badania było zmniejszenie objawów ADHD, oceniane poprzez zmniejszenie punktacji CAARS-O:L od punktu początkowego do końca pierwszych 12 tygodni leczenia. W rezultacie skojarzenie terapii grupowej lub prowadzenia klinicznego z produktem leczniczym Medikinet CR było lepsze od takiego samego skojarzenia z placebo w odniesieniu do zmniejszenia objawów ADHD.¹⁹

Objawy ADHD znacząco osłabły podczas leczenia produktem leczniczym Medikinet CR (n=210; skorygowany średni wskaźnik ADHD, 16,2; ES=-0,81) w porównaniu z placebo (n=209; skorygowany średni wskaźnik ADHD, 17,9; ES=-0,50). Różnica była statystycznie istotna (różnica wartości wskaźnika ADHD dla produktu leczniczego Medikinet CR w porównaniu z placebo –1,7; 97,5% CI, −3,0 wobec −0,4; 95% CI, −2,8 wobec −0,6; P=0,003).²⁰

Średnia dawka dobowa (SD) u 179 pacjentów leczonych produktem leczniczym Medikinet CR wynosiła 48,8 (20,2) mg. Badanie COMPAS wykazało, że u dorosłych osób interwencje psychologiczne w kontrolowanych warunkach prowadziły do lepszego rezultatu leczenia (przez okres powyżej 52 tygodni) w przypadku skojarzenia z produktem leczniczym Medikinet CR w porównaniu ze skojarzeniem z placebo.²¹